中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践 专家共识 中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组；中华医学会病理学分会 分子病理学组 执笔人：张静（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协和医 学院 肿瘤医院病理科100021）；王志杰（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中 国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院肿瘤内科100021） 通信作者：应建明，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协 和医学院 肿瘤医院病理科100021，Email：jmying@cicams.ac.cn；王洁，国家癌症中心/国 家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院肿瘤内科 100021，Email：zlhuxi@163.com；梁智勇，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医 院病理科100730，Email：liangzhiyong1220@yahoo.com 基金项目：北京市卫生与健康科技成果与适宜技术推广项目（2018-TG-58）；中国癌症基金会项目（中 国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项 目（2017-I2M-2-003） DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.12.001
Expert consensus on clinical practice of ALK fusion detection in non-small cell lung cancer in China Experts from the RATICAL study (ALK testing in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: a national-wide multicenter prospective real world data study); Molecular Pathology Committee of Chinese Society of Pathology Corresponding authors: Ying Jianming, Email: jmying@cicams.ac.cn; Wang Jie, Email: zlhuxi@163.com; LiangZhiyong,Email:liangzhiyong1220@yahoo.com

【摘要】 伴有间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的肺癌是非小细胞肺癌一个重要的临床亚型。 ALK抑制剂对伴有ALK基因融合的晚期非小细胞肺癌患者显示出显著的临床获益。选择准确、快 速、恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK抑制剂的目标人群具有重要临床意义。近年来ALK抑制 剂的研发和临床应用取得了极大的进展，获得性耐药机制逐渐阐明，同时，新的ALK检测伴随诊断平 台进入临床应用。尽管大量的比对研究已经证实各检测平台间存在较高的符合率，但检测实践过程 中，新的问题不断出现。针对不同检测人群、检测标本，选择恰当的检测方法，并制定、优化及遵守规 范化检测流程才能获得准确的检测结果，使患者得到最大程度的获益。随着临床实践数据的不断积 累、更多的关于ALK检测质控以及多中心研究的开展，为我们提供了大量的资料，并取得了共识。参 与本专家共识讨论的专家均具有丰富的理论和临床实践检测经验，保证了该共识的实践指导价值。

间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合在我国非小细胞肺癌中的发 生 率 约 5.6%［1］，其 中 腺 癌 的 发 生 率 为 6.6%~ 9.6%［2-3］。近年来ALK抑制剂的研发和临床应用取 得 了 较 大 的 突 破 ，包 括 一 代［如 克 唑 替 尼 （Crizotinib）］、二代［如阿来替尼（Alectinib）、塞瑞替 尼（Ceritinib）、Brigatinib］乃至三代ALK抑制剂（Lorlatinib），可明显提高ALK阳性晚期非小细胞肺 癌患者的客观缓解率并延长无进展生存时间 （progression-freesurvival，PFS）。选择准确、快速、 恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK抑制剂的 目标人群具有重要临床意义。另外，随着越来越多 的ALK基因罕见融合亚型的发现，以及ALK抑制 剂获得性耐药机制的阐明，临床对ALK基因检测的内涵提出了更多的需求。
ALK基因易位导致ALK融合基因的表达（下 文中提及的ALK阳性是指ALK基因易位或ALK融 合基因表达），这一分子生物学基础决定了检测 ALK基因融合可以在多个分子水平上进行，包括荧 光 原 位 杂 交（fluorescence in situ hybridization， FISH）在DNA水平上检测ALK基因易位；即时荧光 定 量 聚 合 酶 链 反 应（real time polymerase chain reaction，RT-PCR）检测ALK融合mRNA；免疫组织 化学（immunohistochemistry，IHC）检测ALK融合蛋 白表达，以及二代测序（next-generationsequencing， NGS）技术检测DNA水平上的易位序列或mRNA水 平上的融合序列。我国是目前全球ALK检测伴随 诊断平台应用最多的国家。大量的比对研究已经 证实了各检测平台间存在较高的符合率，但检测实 践过程中仍存在较多问题，如各检测平台结果不一 致病例的处理，ALK检测结果判读中不典型病例的 解决路径推荐等。针对不同检测人群、检测标本， 选择恰当的检测方法，并制定、优化及遵守规范化 检测流程才能获得准确的检测结果，使患者得到最 大程度的获益，中国病理及临床专家制定了ALK 检测专家共识（2013年） ［4］，对规范化ALK基因融合 检测起到了重要作用。但临床实践数据的不断积 累、检测问题的不断发现、新检测技术平台的应用， 以及更多的关于ALK检测质控以及多中心研究的 开展，促进了本共识的达成并提供了大量的资料。 参与本共识的临床、外科病理、分子病理专家均具 有丰富的理论和临床实践检测经验，希望本共识能 为我国的ALK检测提供切实的实践指导。
一、ALK检测的临床意义
1.伴有ALK基因融合的不可手术晚期非小细 胞肺癌患者接受ALK抑制剂治疗，客观缓解率和 PFS显著优于含铂化疗，并改善患者的生活质量。 反之，ALK基因融合阴性患者并不能从ALK抑制 剂治疗中获益。ALK抑制剂针对ALK融合基因及 蛋白表达研发，多个多中心随机对照Ⅲ期临床研究 证实其客观缓解率高，患者中位PFS得到明显延 长［5-6］，这使得ALK成为非小细胞肺癌中除了表皮 生 长 因 子 受 体（epithelial growth factor receptor， EGFR）外的第2个推荐检测位点，也奠定了ALK抑 制剂作为一线药物治疗ALK阳性非小细胞肺癌的 基础地位。对于初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌 患者，ALK抑制剂疗效显著优于传统化疗方案，同 时ALK抑制剂相关不良反应较轻微，主要为腹泻、恶心、呕吐等1~2级消化道不良反应以及视觉障碍 等，显著改善了患者的生活质量。
2.伴有ALK基因融合的非小细胞肺癌手术患 者与预后差相关，无复发生存时间（recurrence-free survival，RFS）较短。研究表明，手术切除的非小细 胞肺癌患者，ALK阳性患者比EGFR突变患者的 RFS更短，提示ALK阳性患者术后应采取更积极的 随诊计划或进行辅助治疗［7］。
二、ALK检测的适用人群
1.所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含 腺癌成分）患者均需进行ALK检测。在我国，未经 选择的非小细胞肺癌中ALK阳性病例约占 5.6%［1］，其中肺腺癌阳性率约6.6%~9.6%［2-3］，晚期 患者阳性率高于早期患者。对于晚期非小细胞肺 癌患者，ALK基因检测能够有效筛选ALK抑制剂 获益人群。对于手术切除患者，ALK阳性非小细胞 肺癌患者的预后较差。因此，本共识强烈推荐经病 理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患 者，不管其分期，均需进行ALK基因检测。
2.经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期非 小细胞肺癌患者推荐进行ALK检测。ALK基因融 合可在肺鳞状细胞癌中检出［8］，有多个个案报道在 鳞状细胞癌患者中检测出棘皮动物微管相关类蛋白4（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like 4，EML4）-ALK基因融合，且可在接受ALK抑制剂 治疗中获益［9］；同时针对我国1134例晚期（Ⅲb~ Ⅳ期）非小细胞肺癌研究数据显示，在鳞状细胞癌 中ALK基因融合发生率可达3.7%［10］。除此之外， 部分由活检诊断为鳞状细胞癌的患者，经术后病理 证实存在肺腺癌成分［11］，因此我们推荐经活检组织 病理学诊断为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者可 以进行ALK检测，以期筛选出ALK阳性患者获得 更佳治疗方案的选择。
三、ALK靶向药物
1.一代ALK抑制剂克唑替尼和二代ALK抑制 剂阿来替尼均可用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌 患者的一线治疗，阿来替尼优先。目前，国家药品 监 督 管 理 局 （National Medical Products Administration，NMPA）批准上市的ALK抑制剂包 括克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼。PROFILE 1014研究证实克唑替尼作为晚期ALK阳性非小细 胞肺癌患者的一线治疗明显优于标准含铂化疗，因 此推荐克唑替尼作为一线治疗方案［5］。基于 ALEX、J-ALEX和ALESIA研究的结果，阿来替尼作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗优 于克唑替尼，因此作为一线的优先推荐治疗 方案［12-13］。
2.二代ALK抑制剂阿来替尼和塞瑞替尼均用 于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼治 疗耐药后的二线治疗。ASCEND系列研究证实了 塞瑞替尼在未经治疗或经克唑替尼治疗失败的 ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效均优于含铂 化疗［14］，但目前NMPA尚未批准塞瑞替尼的一线适 应证，仅批准塞瑞替尼用于克唑替尼耐药后的二线 治疗。其他的二代ALK抑制剂如Brigatinib等以及 三代ALK抑制剂Lorlatinib等，亦显示出作为一线 治疗，或经一代/二代ALK抑制剂耐药后的后线治 疗中具有应用前景的治疗效果。
四、ALK检测基因异常类型
初治患者进行ALK基因异常检测时，必须检 测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK融合 变体亚型检测及易位丰度检测。目前至少发现了 20多种EML4-ALK融合变体亚型，其中，最常见的 是EML4的变体1［v1：外显子13与ALK的外显子 20融合（E13； A20）］和变体3v3a/b［外显子6a/b与 ALK的外显子20融合（E6a/b； A20）］，这两种变体 类型约占总体的60%［1］。所有的变体都保留了 ALK的整个酪氨酸激酶结构域和EML4的N末端 卷曲螺旋区域，这对于ALK的二聚化和组成型激 活是必不可少的。ALK除最常见与EML4融合外， 也可以与TFG、KLC1、SOCS5、 H1P1、TPR、BIRC6等 基因融合［15］。研究结果显示，不同的变异亚型可能 与抗ALK治疗的PFS时间相关，但限于研究人群的 局限性，以及不同药物的作用机制存在差异，不同 研究的结果存在差异［16-17］，因此，这些复杂的ALK 变异类型及其临床意义尚待我们进一步研究。而 突变丰度与疗效的关系研究也处于探索阶段。 ALK激酶区的突变极少见于初治ALK易位患者， 主要出现于ALK抑制剂治疗耐药后患者。目前临 床实践主要依据患者有无ALK基因易位/融合/表 达来决定是否使用ALK抑制剂。因此目前我们强 烈推荐初治患者进行ALK基因异常检测时，必须 检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK融合变体亚型检测及易位丰度检测。针对ALK抑制 剂耐药患者，需要考虑ALK获得性耐药突变的相关检测。
五、ALK检测方法及判读标准
1.Ventana-D5F3IHC、FISH、RT-PCR、NGS均可用于ALK基因融合检测，判读标准参照试剂盒说明书。
2.检测结果报告格式应规范化。目前，我国 NMPA批准了4个技术平台的ALK基因检测伴随 诊断试剂，包括ALKVentana-D5F3IHC、FISH、 RT-PCR、NGS检测平台。研究结果显示，这4个技 术平台检测试剂均具有较高的灵敏度及特异度。 专家组强烈推荐这4种方法均可用于ALK基因融 合检测，依据临床具体情况及实验室条件进行检测 方法的选择，并通过必要的性能验证或性能确认， 确立检测分析前、分析中和分析后全流程的标准操 作程序。判读标准参考试剂盒说明书。各检测平 台结果报告应设置规范化的格式。
3.非VentanaD5F3抗体IHC检测仅用于初筛。 由于快速、经济、操作简单，IHC检测方法在各病理 实验室广泛开展。目前有4种ALK抗体克隆，包括 ALK1、 5A4、 D5F3以及1A4。由于ALK1灵敏度较 低（67%）， 而1A4的特异度较低（70%），均不推荐应 用于临床；ALK5A4及D5F3均具有较高的灵敏度 及特异度（95%~100%） ［18］，但检测实践过程中ALK 5A4IHC灵敏度及特异度依据阳性强度或H评分 界定值不同而不同，因此专家共识建议非Ventana D5F3抗体IHC检测仅用于ALK检测结果初筛。为 规范化ALKIHC初筛检测，我国病理专家编写了 《常规免疫组织化学初筛ALK阳性非小细胞肺癌 专家共识》 ［19］。
4. 对 于 非 腺 癌 患 者 ，在 进 行 ALK Ventana-D5F3IHC结果判读时，应谨慎，必要时加 备注。ALKVentana-D5F3IHC检测试剂及判读标 准是针对肺腺癌样本设计的。在临床实践中，有些 低分化癌、伴神经内分泌分化、鳞状细胞癌等会有 异质性或者棋盘状的假阳性着色，属于真实信号， 但是ALK融合蛋白阴性（尤其注意活检标本），因 此对于非腺癌患者，在进行ALKVentana-D5F3IHC 结果判读时需要格外谨慎，必要时可加备注进一步 说明或建议使用其他技术平台进行验证。
5.在进行ALKVentana-D5F3IHC检测结果判 读时，对于检测结果不能确定的患者，应建议使用 其他技术平台进行复检。ALKVentana-D5F3IHC 检测方法是目前最快速、经济的方法，且二元结果 判读标准简单。然而，在临床实践中要警惕ALK VentanaIHC结果判读中存在的一些陷阱，避免假 阳性或假阴性。首先，富含胞内黏液的实体型肺腺 癌中易出现ALK融合基因，一方面由于胞内黏液非特异性吸附，易被误判为假阳性的可能，另一方 面，由于黏液挤压细胞胞质，真实阳性信号易被忽 视，而被错判为阴性，因此我们在判读富含黏液分 泌的病例时，要格外留意阳性信号的部位及真假； 其次，假阳性着色可出现于：肺泡内巨噬细胞、神经 纤维及神经节细胞、呼吸道上皮细胞、坏死组织碎 片及细胞外黏液吸附，在判读时要加以区分。在全 国多中心研究质控数据分析中也发现了很多染色 不典型、结果判读不确定的病例，针对此类情况，需 再次强调标本规范化处理、室内质控、室间质评的 重要性。判读时要注意以下几个要点，尤其是信号 较浅、信号分布不均的情况：（1）整体染色情况（间 质背景是否干净）；（2）关注亚器官定位，信号位于 胞质或者胞质和胞膜（细胞核不应着色）；（3）染色 相对均匀（ALK异质性少见），胞质内的着色也相对 均匀（信号点大小较为均匀）；（4）注意腔缘效应以 及黏液、坏死等导致的非特异性着色。总之，在进 行Ventana-D5F3IHC检测结果判读时，对于结果不 能确定的患者，专家共识建议使用其他技术平台进 行复检［3］。
6.在进行FISH结果判读时，对于分离信号肿 瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必 要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。
7.在进行FISH结果判读时，对于存在不典型 信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等， 应定义为不典型病例，并建议使用其他技术平台进 行复检。FISH检测ALK基因易位是经典的检测方 法。但由于EML4-ALK易位是倒置易位，有些病例 荧光分离信号距离较近，且断裂点附近不稳定，会 产生染色体崩塌导致距离更近，加上立体空间位 置，可造成假阴性判读结果。另外，在试剂盒判读 标准中，ALK单绿信号（5′端荧光信号）被判为阴 性，但有研究显示，部分此类病例经其他技术平台 证实存在ALK基因融合表达，且显示出对ALK抑 制剂治疗有效［20］。故本专家共识推荐，对于FISH 信号不典型病例，应推荐其他技术平台进行复检。
8.在进行RT-PCR结果判读时，对于Ct值在阈 值范围附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并 建议使用其他技术平台进行复检。基于RT-PCR 检测ALK融合基因表达方法的灵敏度和特异度均 较高，但因为RT-PCR只能检测已知ALK融合基因 类型，所以存在假阴性可能。同时，因涉及基于 mRNA的PCR扩增，其对于检测环境和标本质量都 有比较高的要求，因此应强化内、外部质控，避免污染。对于Ct值在阈值范围附近的患者，在进行结 果判读时需要谨慎对待，需结合标本质量、肿瘤细 胞含量、质控情况等综合分析。必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。
9.在进行NGS检测ALK结果判读时，应充分 掌握NGS检测平台及试剂的特点和局限性，结合标 本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。 对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备 注，并建议使用其他技术平台进行复检。NGS在基 因检测中的地位越来越高，除了点突变，也可以检 测基因易位，同时可以和其他基因如EGFR、 K-RAS、CMET等几个乃至几百个基因一起检测。 根据建库平台不同，其检测的基因分子类型不同。 一般情况下，ALK基因融合通过捕获平台在DNA 水平或扩增子平台在RNA水平上进行检测。基于 捕获平台检测结果的灵敏度和特异度均很高，而且 能够检测到包括已知和未知位点在内的所有 ALK易位，但是其准确性可能会受捕获探针的覆盖 度、标本DNA质量，以及生物信息学分析等关键因 素影响。另外，极少数情况下，在DNA水平上检测 到的基因易位可能并不会引起融合蛋白的表达。 在RNA水平上采用扩增子的测序方式具有很高的 检测灵敏度和特异度，而且极少的RNA投入量就 能够在转录水平检测到ALK融合基因表达。但 是，其检测范围一般仅局限于特定的常见位点，罕 见融合可能会漏检。另外，与RT-PCR相似，其对 于检测环境和标本质量都有比较高的要求。鉴于 这两种常用的NGS方法均存在一些不足，近年来出 现了使用捕获平台同时在DNA和RNA水平上进行 测序的方法，可以在一定程度上提高ALK融合检 测的准确性和灵敏度，但是，该方法成本较高，RNA 的投入量也比扩增子平台更多。NGS检测流程复 杂，影响因素繁多。在进行ALK结果判读时，应充 分掌握NGS检测平台及试剂的特点和局限性，并结 合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合 判读。
六、ALK检测的标本类型 检测标本优先使用肿瘤组织标本。肿瘤组织 标本不满足要求时，推荐使用细胞学标本。对于少数客观条件上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，可尝试血液/脑脊液检测。 多种样本均可用于ALK基因融合检测。考虑到检测平台对肿瘤细胞比例及肿瘤细胞量的需求，我们首先推荐选择手术切除或活检获取的石蜡包埋的肿瘤组织标本进行ALK检测；如果手术样本 保存时间过长（3年以上）、未经过规范化前处理的 标本可影响检测结果。晚期肺癌患者无法获取肿 瘤组织标本时，细胞学样本包括细胞学穿刺标本或 胸水细胞块等经病理学评估肿瘤细胞量满足需要 的，推荐用于ALK检测。对于少数晚期非小细胞 肺癌患者无法获得组织学或细胞学样本的，专家共 识建议尝试使用血液/脑脊液进行ALK检测［21］。
七、ALK检测策略优化
1.优先应用Ventana-D5F3IHC进行ALK检测。 ALKVentana-D5F3IHC快速、经济、操作简单，且具 有较高的灵敏度（100%）及特异度（98%） ［18］。同 时，对于ALKVentana-D5F3IHC阳性但FISH阴性 的患者，接受ALK抑制剂治疗疗效显著［15， 20， 22］。同 时无论是石蜡包埋组织样本或细胞块样本，还是原 发灶或转移灶样本中，ALKVentana-D5F3的IHC与 FISH均表现出较高的一致性（94%~100%） ［18］。除 上述优点之外，由于石蜡包埋组织样本中蛋白质相 对稳定，ALKVentana-D5F3IHC可以检测较长时间 的样本，且所需的组织样本量较小。因此专家组强 烈推荐优先应用Ventana-D5F3IHC进行ALK检 测。同时，为了降低样本耗损、加快检测流程，专家 组推荐可以将肺癌鉴别诊断免疫组织化学标志物 与ALKVentana-D5F3IHC等同时进行检测。
2.当和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起检测 时，可以联合FISH和RT-PCR，或进行RT-PCR或 NGS多基因检测。当标本量有限，如晚期非小细胞 肺癌活检样本，且临床需要同时了解其他基因（如 EGFR、KRAS、ROS1等）变异情况时，为了节约样本 及检测时间，专家组推荐可以联合FISH和RT-PCR 进行多基因同时检测，或进行RT-PCR或NGS检 测，实现多个基因组合检测［23］。
3.当怀疑检测标本有质量问题时，优先应用 FISH检测。ALK各检测平台各有优缺点，当我们 遇到例如ALKVentana-D5F3IHC染色结果不均匀 或者染色结果较浅等提示标本处理不当或者保存 时间过长等质量问题时，专家组推荐优先应用 FISH检测。FISH检测依然是ALK基因易位检测 的经典方法，其检测结果直观稳定，通过直接在显 微镜下观察细胞核染色质形态及分离信号。
4.临床病理特征可用于优先检测项目及方法 的选择。ALK阳性非小细胞肺癌患者具有一定的 临床病理特征，ALK基因融合更常见于年轻（中位 年龄55岁）、非吸烟、富含胞内黏液的实体型肺腺癌患者中，男女患者比例相近，且常与其他驱动基 因突变如EGFR、KRAS、ROS1等互斥［2， 24］。我们可 以依据患者临床病理特征进行优先检测项目及检 测方法的选择，例如具备上述临床病理特征的患者 我们可以优先进行ALKVentana-D5F3IHC检测。
八、ALK检测临床实践中存在的问题及解决
策略
1.所有病例包括本单位检测或外送检测的肿 瘤组织或细胞学标本应由病理医师进行肿瘤细胞 含量的评估。ALKIHC、FISH、RT-PCR、NGS各检 测平台对肿瘤细胞含量均有一定的要求，如FISH 检测判读标准要求至少判读100个肿瘤细胞，而以 PCR为基础的RT-PCR技术和NGS技术，不仅需要 一定的细胞量，同时需满足一定的肿瘤细胞比例 （需对照产品的最低检测限等参数）。对于扩增子 为基础的NGS技术一般需要5~10ng核酸（大约 1000个肿瘤细胞），以杂交捕获为基础的NGS技术 需要50~200ng核酸，只有满足要求才能保证检测 结果的准确性，因此所有病例包括本单位检测或外 送检测的肿瘤组织或细胞学标本均应先由病理医 师进行肿瘤细胞比例及含量的评估。
2.当存在IHC、FISH、RT-PCR、NGS检测结果 不一致时，临床医师应与检测医师或相关人员沟 通，确保检测结果均无异议时，才可进行ALK抑制 剂的治疗。
3.当需要外送独立实验室检测时，临床医师应 对外送检测的独立实验室进行质量评价。本共识 首先推荐在有能力的医院病理科实验室进行ALK 基因融合检测。当需要外送独立实验室进行检测 时，临床医师应对送检的独立实验室进行质量评 估，以确保检测结果的准确性。
4.临床医师与组织病理医师及分子检测人员 应及时就ALK基因检测进行必要的沟通，包括 ALK基因检测前、ALK基因检测后及服用ALK抑 制剂耐药后再次检测时。在临床实践过程中我们 偶尔会遇到病理特征、临床特征及用药疗效与分子 检测结果不一致的病例，此时须强调临床医师、组 织病理医师及分子检测人员之间及时相互沟通，包 括ALK基因检测前、ALK基因检测后及服用ALK 抑制剂耐药后再次检测时，在沟通过程中可以及时 发现检测问题及特殊病例，为今后检测经验及实践 数据的积累提供更多资料。
九、ALK检测的室内外质控
1.检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK检测规范化操作流程，并进行必要的性能验证。 2.检测实验室应定期参加ALK检测室间质评 活动，每年至少2次。
3.检测实验室均应设置阴、阳性对照。
4.检测实验室应制定专人负责ALK基因检测 的质量控制，定期组织人员比对、培训及数据总结和分析。
在临床操作中，行之有效的质量控制系统对于 病理诊断与评估的可信度来说至关重要。检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK检测规范化 操作流程，并进行必要的性能验证［包括但不限于阴阳性符合率、最低检测限（如适用）等］。质量控制主要包括室内质控与室间质评。室内质控除了 常规性的设立阳性及阴性对照，还包括不同检测方 法比对、不同检测人员比对、新试剂性能验证及定期抽检等，以及定期进行人员培训及数据总结和分 析。室内质控的主要目的是确保实验步骤的准确 性和控制实验室每次检测结果的可靠性、有效性。 检测实验室应定期参加ALK检测室间质评活动， 每年至少2次。室间质评可以通过参加国内权威 机构举办的室间质评活动来完成，也可通过与其他实验室（如已获资格认可的实验室、使用相同检测 方法的实验室等）比对的方式确定检测结果的可信度。
十、ALK抑制剂耐药机制检测
1.对于ALK抑制剂耐药的患者，基因检测内容 应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定。
2.耐药患者进行基因检测时，建议优先应用 NGS检测，检测内容包括获得性突变和融合突变类 型等。
ALK抑制剂耐药可分为原发性和继发性耐药， 主要包括EML4-ALK融合亚型的影响、ALK激酶区 突变、ALK基因扩增，以及基因旁路的激活、组织亚 型或谱系改变等［25］。对于ALK抑制剂耐药的患 者，专家组建议基因检测内容应由临床医师和分子 病理检测医师共同讨论决定。如果患者在接受 ALK抑制剂一线治疗后出现耐药，建议患者再取活 检进行组织学诊断和基因检测，优先进行NGS基因 检测，分析具体基因变异类型，包括获得性突变和 融合突变类型等，用于指导选择最恰当的二线治疗 药物。本共识要点总结见表1。
免责声明 本文中公布的临床实践专家共识内容由专家组 成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以帮助 相关人员进行ALK基因检测或临床决策。其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生 到发表期间均可能出现新的证据，而这些可能并没有体现 在本共识中。另外，因检测流程复杂、实验室条件差异以及 患者之间存在个体差异等影响检测决策或结果，因此，本共 识中内容的采用应结合检测条件、政策许可以及专业人员 的独立专业判断。对本共识内容的使用是自愿的。专家组 成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性目的。 专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人 身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任
《中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界研究》项 目组专家（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）：北京医院 病理科 国家老年医学中心（王征）；福建医科大学附属肿瘤 医院病理科（陈刚）；复旦大学附属中山医院病理科（纪元）； 复旦大学附属肿瘤医院病理科 复旦大学上海医学院肿瘤 学系（李媛）；广东省人民医院 广东省医学科学院病理科 （刘艳辉）；国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国 医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院病理科（应建明）；哈 尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科（耿敬姝）；河北医科大 学第四医院病理科（刘月平）；华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心 中山大学肿瘤防治中心病理科 （云径平）；华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科 （聂秀）；空军军医大学西京医院病理科（王哲）；陆军军医大 学西南医院病理科（阎晓初）；南京医科大学第一附属医院 病理科（张智弘）；南京医科大学附属肿瘤医院 江苏省肿瘤 医院病理科（张静渊）；青岛大学附属医院病理科（李玉军）； 山东省肿瘤防治研究院病理科（穆殿斌）；山西省肿瘤医院 病理科（郗彦凤）；上海市胸科医院 上海交通大学附属胸科 医院病理科（韩昱晨）；首都医科大学附属北京胸科医院 北 京市结核病胸部肿瘤研究所病理科（车南颖）；四川大学华 西医院病理科（蒋莉莉）；苏州大学附属第一医院病理科 （郭凌川）；天津医科大学附属肿瘤医院病理科（孙蕾娜）；同 济大学附属上海市肺科医院病理科（武春燕）；浙江大学医 学院附属第一医院病理科（滕晓东）；郑州大学第一附属医 院病理科（李文才）；郑州大学附属肿瘤医院临床病理中心 （夏庆欣）；中国科学院大学附属肿瘤医院病理科（吴伟）；中 国医科大学附属第一医院病理科（邱雪杉）；中国医学科学 院 北京协和医学院 北京协和医院病理科（李霁）；中南大学 湘雅二医院病理科（李代强）；中南大学湘雅医院病理科 （周建华） 肿瘤临床专家顾问组成员（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）： 广东省人民医院 广东省医学科学院肿瘤中心（周清）；国家癌症 中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协和医学 院 肿瘤医院肿瘤内科（王洁）；吉林省肿瘤医院肿瘤内科（程颖）； 解 放军总医院第一医学中心肿瘤内科（焦顺昌）；同济大学附属上 海市肺科医院肿瘤科（周彩存）；上海市胸科医院 上海交通大学 附属胸科医院肿瘤内科（陆舜）；中山大学肿瘤医院肿瘤内科 （张力） 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

表1 中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识要点
序号 1.ALK检测的临床意义 1.1 1.2 2.ALK检测的适用人群 2.1 2.2 3.ALK靶向药物 3.1 3.2 3.3 3.4 4.ALK检测基因异常类型 5.ALK检测方法及判读标准 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 6.ALK检测的标本类型 6.1 6.2 6.3 7.ALK检测策略优化 7.1 7.2 7.3 7.4 8.ALK检测临床实践中存在的问题及解决策略 8.1 8.2 8.3 8.4 9.ALK检测的室内外质控 9.1 9.2 9.3 9.4 10.ALK抑制剂耐药机制检测 10.1 10.2
专家共识推荐要点 伴有ALK基因融合的不可手术晚期非小细胞肺癌患者接受ALK抑制剂治疗，客观缓解率和无进展生存时间显著 优于含铂化疗，并改善患者的生活质量。反之，ALK基因融合阴性患者并不能从ALK抑制剂治疗中获益 伴有ALK基因融合的非小细胞肺癌手术患者与预后差相关，无复发生存时间较短 所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK基因融合检测 经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者推荐进行ALK基因融合检测 二代ALK抑制剂阿来替尼（Alectinib）优先用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗 一代ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗 二代ALK抑制剂阿来替尼用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼治疗耐药后的二线治疗 二代ALK抑制剂塞瑞替尼（Ceritinib）用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼耐药后的二线治疗 初治患者进行ALK基因异常检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK融合变体亚型检测及易位 丰度检测等 Ventana-D5F3IHC、FISH、RT-PCR、NGS均可用于ALK基因融合检测，判读标准参照国家相关部分批准的试剂盒说明书 检测结果报告格式规范化 非Ventana-D5F3抗体进行免疫组织化学检测仅用于初筛 非腺癌标本进行Ventana-D5F3IHC结果判读时应谨慎，必要时加备注 在进行Ventana-D5F3IHC检测结果判读时，对于结果不能确定的患者，应建议使用其他技术平台进行复检 在进行FISH结果判读时，对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用 其他技术平台进行复检 在进行FISH结果判读时，对于存在不典型信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，应定义为不典型病例， 并建议使用其他技术平台进行复检 在进行RT-PCR结果判读时，对于Ct值在阈值范围附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用其他技术平台 进行复检 在进行NGS检测ALK结果判读时，应充分掌握NGS检测平台及试剂的特点和局限性，结合标本情况、检测质控及测序 数据等进行综合判读。对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备注，并建议使用其他技术平台进行复检
检测标本优先使用肿瘤组织标本 肿瘤组织标本不满足要求时，推荐使用细胞学标本 对于少数客观上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，可尝试血液/脑脊液检测 优先应用Ventana-D5F3IHC进行ALK检测 当和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起检测时，可以联合FISH和RT-PCR,或进行RT-PCR或NGS多基因检测 当怀疑检测标本有质量问题时，优先应用FISH检测 临床病理特征可用于优先检测项目及方法的选择
所有病例包括本单位检测或外送检测的肿瘤组织或细胞学标本应由病理医师进行肿瘤细胞含量的评估 当存在IHC、FISH、RT-PCR、NGS检测结果不一致时，临床医师应与检测医师或相关人员沟通，确保检测结果均无异议 时，可进行ALK抑制剂的治疗 临床医师应对外送检测的独立实验室进行质量评价 临床医师与组织病理医师及分子检测人员应及时就ALK基因检测进行必要的沟通，包括ALK基因检测前、ALK基因 检测后及服用ALK抑制剂耐药后再次检测时 检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK检测规范化操作流程，并进行必要的性能验证 检测实验室应定期参加ALK检测室间质评活动，每年至少2次 检测实验室均应设置阴阳性对照 检测实验室应制定专人负责ALK基因检测的质量控制，定期组织人员比对、培训及数据总结和分析 对于ALK抑制剂耐药的患者，基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定 耐药患者进行基因检测时，建议优先应用NGS检测，检测内容包括获得性突变和融合突变类型等

注：基于文献报道及专家组的实践经验，本共识中涉及的推荐分级按以下基本原则：（1）强烈推荐：基于高或中级别证据，可信度高；（2）推 荐：基于中级别或低级别证据，但具有一些局限性，专家组同意推荐；（3）专家共识意见：基于低级别证据或缺乏证据，但专家组同意意见


参 考 文 献
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·指南与规范·
Ⅲ
期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识
（
２０１９版）
中国抗癌协会肺癌专业委员会中华医学会肿瘤学分会肺癌学组
通信作者：陆舜，上海交通大学附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心，上海２０００３０，Ｅｍａｉｌ：ｓｈｕｎ ｌｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
【摘要】 肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤，２０１５ 年我国新发肺癌病例约为 ７３ 万，因肺癌死亡病例约为 ６１ 万。 在肺癌的病理类型中，非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ） 占 ８０％ ～ ８５％，其中约 ３０％的ＮＳＣＬＣ 患者在就诊时已达到Ⅲ期，大多失去最佳手术治疗时机。 Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 具有高度异质性，ⅢＡ期、ⅢＢ 期和ⅢＣ 期 ＮＳＣＬＣ 的 ５ 年生存率分别为 ３６％、２６％和 １３％。 Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 患者在临床诊疗方案的选择方面具有复杂性，因此本共识专家组结合最新的临床研究结果和前沿的多学科诊疗理念，针对Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 诊断、治疗和随访监测等多个方面的热点问题和争议内容进行了深入细致的探讨，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布本共识，旨在为中国临床医师对 ＮＳＣＬＣ 的临床实践提供指导。
【主题词】 肺肿瘤； 诊断； 治疗； 专家共识
ＤＯＩ： １０．３７６０／ ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３?３７６６．２０１９．１２．００１
Ｃｈｉｎｅｓｅ ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎｓＣＣｍｈｈｉｉａｎｎｌｅｅｌｓｓｅｅｃｅＭＡｌｌｎｅｔｌｄｉｕ?ｉｎｃＣａｇａｌｎｃＡｃａｅｓｎｓｒｏｃＡｃｅｉｓｒａｓｏｔ（ｉｃｏｉ２ｎａ０ｔ１ｉｏ９ｎ）， ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ； ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＧｒｏｕｐｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙＢｒａｎｃｈ，Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ａｌＬｕＣｅＳｎｈｔｅｕｒｎ，，ＳｈＳａｈｎａｇｎｈｇａｈｉａｉ２０Ｊ０ｉａ０ｏ３０Ｔ，ｏｎＥｇｍａＵｉｎｌ：ｉｖｅｓｈｒｓｕｉｔｎｙ ｌＡｕｆ＠ｆｉｌｉｈａｏｔｔｅｍｄａＣｉｌｈ．ｃｅｏｓｍｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｃｈｉｎａ，ｗｉｔｈ ７３３ ｔｈｏｕｓａｎｄｓ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｎｅｗ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ６１０ ｔｈｏｕｓａｎｄｓ ｄｅａｔｈｓ ｉｎ ２０１５． Ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＮＳＣＬＣ） ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ８０％ ～ ８５％， ａｎｄ ３０％ ｏｆ ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ａｌｒｅａｄｙ ｒｅａｃｈｅｄ ｓｔａｇｅ Ⅲ ａｔ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｗｈｏ ｈａｖｅ ｌｏｓｔ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｓｔａｇｅ Ⅲ ＮＳＣＬＣ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ， ｔｈｅ ５?ｙｅａｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｔａｇｅ ⅢＡ， ⅢＢ ａｎｄ ⅢＣＮＳＣＬＣ ａｒｅ ３６％， ２６％ ａｎｄ １３％， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｅａｔ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｔａｇｅ Ⅲ ＮＳＣＬＣ， ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｔｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｒｏｕｐ ｃｏｍｂｉｎｅ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｓｕｌｔｓａｎｄ ｃｕｔｔｉｎｇ?ｅｄｇｅ ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｃｏｎｃｅｐｔｓ， ｃｏｎｄｕｃｔ ｉｎ?ｄｅｐｔｈ ａｎｄ ｄｅｔａｉｌｅｄ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｔ ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ?ｕｐ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｏｆ ｓｔａｇｅ Ⅲ ＮＳＣＬＣ． Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｎｔｉ?ＣａｎｃｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｊｏｉｎｔｌｙ ｐｕｂｌｉｓｈ ｔｈｉｓ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ
Ｃｈｉｎｅ【ｓＳｅｕｃｂｌｉｊｎｅｉｃｃｔｉａｗｎｓｏ．ｒｄｓ】 	Ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； 	Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ； 	Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ； 	Ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ

ＤＯＩ： １０．３７６０／ ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３?３７６６．２０１９．１２．００１
  在所有类型的肿瘤中，我国肺癌的发病率和死亡约率为均７３居万首，位肺。癌据死统亡计病，例２０约１５为年６我１国万［新１］ 发。 非肺癌小病细例胞肺癌（ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， ＮＳＣＬＣ）是除小细
胞肺癌之外的任何类型的上皮细胞肺癌。 在肺癌病理类型中，ＮＳＣＬＣ 占 ８０％～８５％，其中约 ３０％的
Ｎ期Ｓ［Ｃ２］Ｌ，Ｃ此患类者患在者就大诊多时失去已了达手到术Ⅲ治期疗，的也最就佳是时局机部。晚 Ⅲ期ＮＳＣＬＣ 是高度异质性的一组疾病，根据ＴＮＭ分期可进一步分为ⅢＡ 期、ⅢＢ 期和ⅢＣ 期。 Ⅲ为Ａ期、ⅢＢ期和和ⅢＣ［期３］ 。ＮⅢＳＣＡＬＣ期的和５少年部生分存Ⅲ率分Ｂ 别期
	３６％、２６％	１３％
ＮＳＣＬＣ的治疗模式分为不可切除和可切除，ⅢＣ期和绝大部分ⅢＢ期归类为不可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ。由于Ⅲ期ＮＳＣＬＣ具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议，多学科共同参与和制订临床诊疗方案是必不可少的。 ２００２年，中国抗癌协会肺癌专业委员会［发４］ ，布迄了今《已局部１７晚载期，随非着小新细的胞循肺癌证诊断治疗之共识》医学数据不断充实，其已无法适应当前治疗理念的更新和临床实践的进展。 在此背景下，我们针对Ⅲ 期ＮＳＣＬＣ多学科诊疗的目标、诊疗方式、随访监测等方面的热点问题和争议进行了深入研讨，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布本共识，旨在更好地指导临床医师进行ＮＳＣＬＣ多学科诊疗的临床实践。
一、	方法学
１． 专家小组的构成：专家组成员来自全国多个省市自治区，包括内科、外科、 放疗科、肿瘤科和呼吸科等多科室专家。
２． 声明：本共识项目组预先设定了 １００ 个ＮＳＣＬＣ分期、诊断、治疗相关的一系列问题，发给４２位中华医学会肿瘤学分会肺癌学组的专家代表进行第一轮投票，收集了他们对每个问题的投票结果，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关资料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家又对上述问题和相关循证医学证据进行了充分的讨论，并进行了第二轮投票。
３． 共识一致性级别：（１）投票１００％一致：所有专家完全达成共识，一致推荐。 （２）投票７５％～９９％一致：绝大多数专家达成共识，推荐。 （３）投票５０％～７４％一致：多数专家达成共识，少数专家存在分歧但推荐。 （４）投票＜５０％一致：不推荐。
二、	Ⅲ期ＮＳＣＬＣ可切除性的定义、多学科治疗策略和治疗目标
策略１：．根Ⅲ据期世Ｎ界ＳＣ肺Ｌ癌Ｃ可研切究除会性ＴＮ的Ｍ定分义期和第多８学版科［３治］ ，疗Ⅲ 期ＮＳＣＬＣ分为ⅢＡ、ⅢＢ和ⅢＣ期，包括在初始诊断时确定的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ以及在手术后病理学发现的 Ⅲ期ＮＳＣＬＣ。 根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期ＮＳＣＬＣ分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。 可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ包括ⅢＡＮ０～１、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜２ ｃｍ 的Ｎ２和部分Ｔ４（相同肺叶内存在卫星结节）Ｎ１。 不可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ包括部分ⅢＡ、ⅢＢ和全部ⅢＣ期，通常包括单站Ｎ２纵隔淋巴结短径≥３ｃｍ或多站以及多站淋巴结融合成团（ＣＴ上淋巴结短径 ≥２ ｃｍ）的Ｎ２患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的 Ｔ４ 和全部 Ｎ３ 患者。 潜在可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ包括部分ⅢＡ和ⅢＢ 期，包括单站Ｎ２ 纵隔淋巴结短径＜３ ｃｍ的ⅢＡ期ＮＳＣＬＣ、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的Ｔ３或Ｔ４中央型肿瘤。
Ⅲ期ＮＳＣＬＣ是一类异质性明显的疾病，如何选择有效的治疗方案是临床医师面临的挑战。 不同于 Ⅳ期ＮＳＣＬＣ，Ⅲ期ＮＳＣＬＣ是有治愈希望的，应采取积极的综合治疗手段。 本共识专家建议开展多学科诊疗模式，进行有针对性的个体化治疗。 患者的治疗策略应由胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、呼吸内科、病理科和影像科等多学科医师组成的专家团队讨论决定。
２． Ⅲ期ＮＳＣＬＣ的治疗目标：专家一致认为，对于可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ，最佳手术目标是完全性切除并且尽可能多的保留未受累实质。 绝大多数专家（９０％）认为，不可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者仍然存在治愈的希望，此类患者应采取根治性放化疗； ⅢＡ期两站Ｎ２纵隔淋巴结转移没有融合的患者应当采取新辅助化疗＋手术治疗。 对于潜在可切除的 Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，若可以进行手术，应当行以手术为主的综合性治疗，否则应采取同步放化疗。 潜在可切除的肺上沟瘤、Ｔ３或Ｔ４中央型肿瘤可采用新辅助化疗或新辅助放化疗＋手术治疗。
１．诊断分期：绝大多数专(三、诊断分期和治疗前评估) 家（９５．０％）认为，ＮＳＣＬＣ患者临床分期应通过影像学检查（如全身ＰＥＴ?ＣＴ、颅脑磁共振、胸部ＣＴ、全身骨扫描、上腹部ＣＴ或腹部超声等）、气管镜、纵隔镜、经支气管超声引导针吸活检（ｅｎｄｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｇｕｉｄｅｄ ｔｒａｎｓｂｒｏｎｃｈｉａｌｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＥＢＵＳ?ＴＢＮＡ）、超声内镜（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＥＵＳ）等检查手段进行综合评估。 专家一致推荐Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者应采用高分辨率增强ＣＴ作为分期基础，并一致推荐纵隔淋巴结短径≥１ ｃｍ为淋巴结阳性的标准。
当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策，而其他分期手段难以确定时，推荐采用纵隔镜或超声支气管镜等有创检查手段来明确纵隔淋巴结的状态。ＣＴ和ＰＥＴ?ＣＴ对纵隔淋巴结的检测存在假阳性和假断阴为性淋，巴但结Ｃ转Ｔ移在标广准泛已性被纵广隔泛淋接巴受结［５］增。大情况下诊
对于ＣＴ显示孤立纵隔淋巴结肿大且无远处转移，绝大多数专家（８７．１％）认为应直接进行ＥＢＵＳ、ＥＵＳ、ＴＢＮＡ或纵隔镜等有创检查。 即使ＰＥＴ?ＣＴ显示该孤立淋巴结阳性，绝大多数专家（８９．３％）认为仍有必要再进行ＥＢＵＳ、ＥＵＳ、ＴＢＮＡ 或纵隔镜等有创检查。 对于高度怀疑纵隔淋巴结受累的患者，即使ＰＥＴ?ＣＴ结果为阴性，绝大多数专家（９６．３％）仍推荐行有创纵隔分期检查（包括ＥＢＵＳ、ＥＵＳ、ＴＢＮＡ或纵隔镜）。 对于广泛性纵隔淋巴结增大，绝大多数专家（９３．８％）认为可以依靠ＣＴ进行诊断，不再推
荐应用有创性检查。
专家一致推荐Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者在开始治疗前４周内进行诊断分期；Ⅲ期ＮＳＣＬＣ 患者，在初始诊断分期时，均应接受脑ＭＲＩ检查，排除颅内转移灶；对于有ＭＲＩ检查禁忌证或不可用时，推荐使用增强脑ＣＴ作为替代方法。
２． 治疗前评估：所有专家一致认为，Ⅲ期患者的治疗策略应多学科综合制定，根据患者个体化情况综合考虑年龄、一般情况、治疗前有无明显体重下降、肿瘤分期、病理类型和分子分型等。 而Ⅲ期ＮＳＣＬＣ的病理分型（如鳞癌、腺癌、混合癌）对预后
和临床治疗方案的制定有指导价值。
绝大多数专家（９７％）推荐Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者行表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ， ＡＬＫ）基因融合、ＲＯＳ１ 受体酪氨
酸激酶基因重排分子标志物检测。 所有专家一致推荐Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者在制定治疗方案时（如根治性手术或根治性放化疗前），应充分评估患者合并疾病，如近期的心脑血管事件、肝肾心肺功能状态、是否高凝状态等，在得到有效治疗后再进行肺癌治疗；体力评分状态（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ， ＰＳ）影响患者预后和治疗方案的选择。 ＰＳ０～２分、器官功能状态正常的患者应以治愈为目标，选择根治性手术或根治性放化疗。对存在超声引导下可抽的少量胸腔积液患者，绝大多数专家（９７．１％）建议行胸腔积液细胞学和生
化检查以判定胸腔积液性质，排除播散。
四、可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者的治疗（图１）
  １． 可手术切除患者的手术方案：所有专家一致推荐，可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者最佳手术方式是肺叶切除术（包括解剖性肺叶或联合肺叶切除）＋系统性纵隔淋巴结清扫；当肿瘤累及支气管时，最佳手术方式是在保证切缘阴性的前提下行袖状切除术，应尽可能地避免全肺切除；ⅢＡ期Ｔ４、Ｎ０～１患者若术中切缘阳性（Ｒ１、Ｒ２），建议进行再切除手术或放疗。绝大多数专家（９３．３％）推荐，如果术前淋巴结病理检查可证实单站Ｎ２，建议诱导化疗后手术。
由于单站Ｎ２的ＮＳＣＬＣ异质性很强，小部分专家建议如能手术切除，先手术切除后进行术后辅助治疗。 但绝大多数专家（９３．３％）推荐诱导化疗后再进行手术切除。 一项Ｍｅｔａ分析的研究结果显示，对于Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，与单纯手术组比较，新辅助化疗组的总生存时间显著［６］延。长我（国Ｈ的Ｒ＝一０项．８４前，９瞻５％性Ｃ随Ｉ 为机
０．７５～０．９５；Ｐ＝０．００５）
对照试验共纳入了６２４例Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，随机分为术前新辅助化疗组（试验组）和对照组。 结果显示，新辅助化疗组术后１、３、５、１０ 年生存率分别为
８９．４％、６７．５％、３４．４％和２９．３％，对照组分别为８７．５％、５于１．对５％照、组２４（．２Ｐ％＜０和．０１２）１．［６７］％。，但试也验有组研术究后显生示存，率确显诊著ⅢＡ高?

	图１ 	ⅢＡ 期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者诊疗路径
Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者诱导化疗后，与放疗比较，手术切除并未显著改善患者的总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）和无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ），其中位ＯＳ分别为１６．４和１７．５个月，５年生存率分２别年为无１５进．７展％生和存１４率％分，中别位为ＰＦＳ分和别为９［８］和。１１．３个月，
２７％ ２４％
如果术前淋巴结病理分析证实单站Ｎ２，专家组对是否建议诱导放化疗后再行手术治疗存在意见分歧，可根据患者一般状况决定是否诱导放化疗或诱导化疗。 对于此类患者，外科专家认为，不排除全肺切除的可能，但原则上尽可能不行全肺切除。
２． 可手术切除患者的放化疗方案：如果术前淋巴结病理分析证实单站Ｎ２，绝大多数专家（８２．４％）推荐，如果术后同一肺叶内存在多个Ｔ３病灶和同侧肺不同肺叶内多个Ｔ４病灶，建议辅助化疗。 如果行全肺切除，理论上不建议行术后辅助化疗，但一般状况好的患者可以考虑术后辅助化疗。 所有专家一致推荐，对术中可疑的阳性切缘或纵隔阳性淋巴结进行钛夹标记，用于术后辅助放疗定位。
所有专家一致推荐，手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者术后应当常规进行辅助化疗，推荐含铂的双药化疗为首选方案，应优先考虑顺铂为基础的双药化疗。如存在基因突变的患者，或可接受靶向治疗；若进行术后辅助化疗，化疗药物应选择长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或吉西他滨或培美曲塞（非鳞癌）＋铂类。
ＬＡＣＥ协作组的一项研究结果显示，术后顺铂化疗可显著提高ＮＳＣＬＣ患者的生存率（ＨＲ＝０．８９，９获５％益Ｃ率Ｉ为为５０．．４８２％～［９０］．。９６亚，Ｐ组＝分０．０析０５显），示化，疗与后观５察年组的比绝较对，
术益后最长大春，５瑞年滨生＋存顺率铂提方高案化疗的［Ⅲ１０］期。 另ＮＳ一ＣＬ项Ｃ研患究者显获
１４．７％
示，与对照组比较，完全切除的ⅢＡ?Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者接受长春瑞滨＋卡铂或紫杉醇＋卡铂治疗后，可显著延长ＯＳ（２４和３３个月，Ｐ＝０．０３７）和无病生存时间０．０（２ｄ０ｉ）ｓｅ［１ａ１ｓ］ｅ。?ｆｒ一ｅｅ项ｓｕＭｒｖｅｉｔｖａａ分ｌ，析ＤＦ结Ｓ；果２０显和示，３基２于个卡月铂，或Ｐ顺＝铂（１．Ｒ０的Ｒ０，＝化９０５疗．％９８方Ｃ，Ｉ９案为５％在０Ｃ治．Ｉ５１疗为～晚０１．．期８９７，ＮＩＳ２Ｃ＝Ｌ０Ｃ％Ｉ患２）＝和者２的４１％年Ｏ）Ｓ生差（Ｈ异存Ｒ无率＝
８～１．０９，
统为计０．学７９意～０义．９，９顺，Ｉ铂２ ＝的３％缓）解。率安较全高性（方ＲＲ面＝，０顺．８铂８，组９５的％恶ＣＩ
～０．６７，
０心多（２．．Ｒ３０或［Ｒ２０１２，］＝（。１和．５）５Ｃ呕，ＩＩ９２为吐５＝％５发Ｃ３％Ｉ生为）率，１卡较．０铂６高～组（Ｉ２２Ｒ的．＝２Ｒ７血２，＝１Ｉ小％０２ ．＝）４板６和０，减％９神５少）％经事（ＣＲ毒件ＩＲ为较性＝
９５％	１．３７～２．９１，关于ⅢＡ期（Ｔ４Ｎ０～１）患者，若病灶累及胸壁、近端气道或纵隔，绝大多数专家（７７．０％）推荐诱导化（放）疗＋手术治疗，专家组一致推荐术后接受辅助化疗。 在完全切除的情况下，绝大多数专家（９６．７％）不建议术后放疗；但对于多站Ｎ２ 的ⅢＡ 期患者，多数专家（７２．７％）推荐术中放疗。 术后是否需要不一进致行。放Ｃ疗ｏｒ，ｓ仍ｏ等存［在１３］争回议顾，性相分关析的了多１项９９临８—床２研００究６年结美果国国家癌症数据库（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅ，ＮＣＤＢ）中行Ｒ０切除的３０５５２例Ⅱ～ⅢＡ期ＮＳＣＬＣ
患者，与术后未接受放疗者比较，术后放疗降低了Ｎ０期（４８％和３７．７％，Ｐ＜０．００１）和Ｎ１期（３９．４％和３４．８％，Ｐ＜０．００１）患者的５年生存率，而Ｎ２期患者在接受术后放疗后５年生存率得到提高（２７．８％和３与４．对１％照，组Ｐ＜比０．较００，１无）。论２是０１术４后年给的予一６０项ＣｏＭ放ｅｔ疗ａ分、直析线显加示速，
器放疗，还是６０Ｃｏ放疗联合直线加速器放疗，均能够降低ＮＳＣＬＣ局部复发。 而只有当术后给予直线加速器放疗的时候才能提高总［生１４］存。率２０（１Ｒ３Ｒ年＝术０．７后６，放９５疗％
ＣＩ 为０．６１～０．９５，Ｐ ＝０．０２）
Ｍｅｔａ分析研究组更新了Ｍｅｔａ 分析结果，与之前报道一致，手术联合放疗组的ＯＳ（ＨＲ＝１．１８， ９５％ＣＩ为１．０７～１．３１，Ｐ ＝０．００１）、局部无复发生存时间（ＨＲ＝１．１２，９５％ＣＩ 为１．０２～１．２４，Ｐ＝０．０２）和远处无复０．０发２）生均存低时于间单（纯ＨＲ手＝术１．组１３［，１５９］５。％一ＣＩ项为回１顾．０２性～研１．究２５对，Ｐ完＝
全切除的ⅢＡ?Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者术后辅助放疗的疗效进行了比较，结果显示，单站Ｎ２亚组患者行术后放疗与未行术后放疗的生存差异无统计学意义；而多显站优于Ｎ２对患照者组中（４，１术．７后％和放５疗．９组％，的Ｐ ５年无［１病６］。生２存０１５率年明，
＝０．０２）
一项来自于ＮＣＤＢ的大样本量回顾性研究评估了术后放疗对Ｎ２期完全手术切除术后接受辅助化疗患者总体生存的影响，结果显示，与未行术后放疗比较，术后放疗（≥４５Ｇｙ）能够显著提高患者的５年总生存率（３４．８％和３９．３％，Ｐ＝０．０１４），经预后因素校正后仍显示，术后放疗能够提高患者ＯＳ，差异有统计学意义（５年生存率分别为３４．６％和３８．４％，Ｐ＝０．０２７）［１７］ 。 该研究结果提示，手术完全切除、术后病理为Ｎ２者，在完成了辅助化疗后，术后辅助放疗能提高ＯＳ。
３． 可手术切除患者的靶向治疗方案：对于Ⅲ期ＥＧＦＲ突变阳性患者，虽然存在争议，但专家组仍建议患者接受术后辅助ＥＧＦＲ?ＴＫＩ 靶向治疗（５１．９％专家同意）。 绝大多数专家（９２．３％）推荐，若进行辅助ＥＧＦＲ?ＴＫＩ靶向治疗，用药时间不少于２年。
ＡＤＪＵＶＡＮＴ／ＣＴＯＮＧ１１０４ 研究头对头比较了 Ⅱ期～ⅢＡ期ＥＧＦＲ阳性ＮＳＣＬＣ患者术后辅助靶向治疗和辅助化疗的疗效和安全性。 结果显示，与辅助化疗组比较，辅助吉非替尼组显著提高患者中位ＤＦＳ（１８．０和２８．７个月；ＨＲ＝０．６０，９５％ＣＩ 为０．４２～０．８７，Ｐ＝０．００５４）。 亚组分析显示，ＤＦＳ获益人群为Ｎ２期患者（ＨＲ ＝０．５２，９５％ＣＩ 为 ０．３４～０．８０，Ｐ ＝０．００３２）。 在安全性方面，吉非替尼组最常见的≥３级不良事件为肝功能损伤（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高）。 长春瑞滨＋顺铂组最胞常减见少的和≥呕３吐级［１８不］ 。良Ｅ事ＶＡ件Ｎ为研中究性头粒对细头胞比减较少了、白Ⅲ细Ａ期ＥＧＦＲ阳性ＮＳＣＬＣ患者术后辅助靶向治疗和辅助化疗的疗效和安全性。 与化疗组比较，厄洛替尼组的２年无病生存率显著提高（４４．６％和８１．４％，Ｐ＝
０．００５４），中位ＤＦＳ显著提高（２１．０和４２．４个月，ＨＲ＝０．２７，９５％ＣＩ 为０．１４～０．５３，Ｐ＜０．０００ １）。 厄洛替尼
组组安有全获性益更趋好势。［１９］Ｏ。Ｓ数据虽然尚未成熟，但厄洛替尼
关于辅助 ＥＧＦＲ?ＴＫＩ 靶向治疗的疗程，ＡＤＪＵＶＡＮＴ研究显示，吉非替尼组最长用药至２年，其中位ＤＦＳ显著长于化疗组（２８．７和１８．０［１个８］ 。月Ｅ；ＨＶＲＡＮ＝
０．６０，９５％ＣＩ 为０．４２～０．８７， Ｐ＝０．００５ ４）
研究显示，厄洛替尼组的２年无病生存率为８１．４％，
１显．１著９４高～２于．７８化４疗Ｐ组（４４．６％［１，９］Ｒ。Ｒ ＝１．８２３，９５％ ＣＩ 为
， ＝０．００５４）
对于ＥＧＦＲ突变阳性的Ⅲ期患者是否应当进行新辅助靶向治疗，绝大多数专家（９０．６％）推荐考虑
ＥＧＦＲ?ＴＫＩ新辅助靶向治疗。
我国开展的 ＥＭＥＲＧＩＮＧ?ＣＴＯＮＧ １１０３ 研究纳入了７２例ＥＧＦＲ突变的ⅢＡ?Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者，随机分为厄洛替尼组（新辅助靶向治疗４２ ｄ，辅助靶向治疗最多１２个月）和吉西他滨＋顺铂组（新辅助治疗２个周期，辅助治疗最多２个周期）。 本研究未达到主要终点，厄洛替尼组与吉西他滨＋顺铂组的客观缓解率差异无统计学意义（５４．１％和３４．３％，ＯＲ＝２．２６，９５％ＣＩ 为０．８７～５．８４，Ｐ＝０．０９２）。 但厄洛
替尼组的中位 ＰＦＳ 显著优于吉西他滨＋顺铂组
（Ｐ２＜１０．．５０和０１）１１［２．０４］ 。个月，ＨＲ＝０．３９，９５％ＣＩ 为０．２３～０．６７，
五、不可手术切除的Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 患者的治疗
（图１、２）
  １． 不可手术切除患者的放化疗方案：所有专家一致推荐不可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ以根治性放化疗作为标准治疗方案。 推荐首选同步放化疗，对于高龄、ＰＳ为２分、有合并症或无法耐受同步放化
疗者，序贯放化疗可作为替代方案。
ＲＴＯＧ９４１０是一项Ⅲ期随机对照研究，纳入６１０例Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，随机分为３组：第１组为序贯放化疗（３４次共６３Ｇｙ），第２组为每天放疗１次（３４次共６３ Ｇｙ）的同步放化疗，第３组为每天放疗２次
（１．２ Ｇｙ／次，５８次， 共６９．６ Ｇｙ）的同步放化疗。 第
１、２、３组的中位ＯＳ分别为１４．６、１７．０和１５．６个月，５年生存率分别为１０％、１６％和１３％。 这一临床研究者证生实存，［２与１］ 。序２贯０１放０化年疗，Ｎ比ＳＣ较ＬＣ，同协步助放组化的疗一明项显Ｍ改ｅｔ善ａ患分
析共纳入了 ６ 个对比序贯与同步放化疗在Ⅲ期ＮＳＣＬＣ疗效的临床研究，结果显示，与序贯放化疗比较，同步放化疗显著改善患者的ＯＳ，３年生存率从１８．１％提高至２３．８％，５年生存率从１０．６％提高至
１著５．降１％低。局同部步进［放２展３］化在风疗一险也［项２２显］Ⅲ。著期改临善床了研患究者中的，Ｐ纳ＦＳ入，并４５显８
Ｓａｕｓｅ等

	图２ 	ⅢＢ 和ⅢＣ 期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者诊疗路径
例不可切除的Ⅱ、ⅢＡ和ⅢＢ期ＮＳＣＬＣ患者，分为３组，分别为序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组。 结果显示，序贯放化疗组的ＯＳ明显优于超分割放疗组和常规放疗组，序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组的中位ＯＳ分别为１３．２、１２和１１．４个月［２４］，对５比年了生美存国率国分家别癌为症数８％据、库６％中和≥７５０％岁。、Ｍ未ｉｌｌ行ｅｒ手(等)术的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者的疗效，其中５ ０２３例患者只接受放疗，１８２０６例患者接受同步或序贯的根治性放化疗。 结果显示，与单纯放疗比较，根治性放化疗可显著改善ＯＳ。 与同步放化疗比较，序贯放化疗可降低９％的死亡风险。
对于合并系统性疾病的患者，专家组指出，需综合患者的ＰＳ评分、具体系统性疾病的种类及严重程度判断是否行序贯放化疗。 对于ＰＳ为２分的患者，绝大多数专家（８８．５％）推荐行序贯放化疗。 对于ＰＳ≥３分的患者，需要进行更多临床评估，一般可以通过局部放疗达到姑息治疗的目的；对于病变范围广泛、预计放疗后容易出现心肺功能损伤的患者，绝大多数专家（８３％）推荐可考虑行系统治疗，治疗过程中若肿瘤缩小明显，建议再次评估能否进行放疗。 特别是ＰＳ≥２分、ＥＧＦＲ突变阳性、不能耐受根治性放化疗（包括序贯或同步或单纯放疗）的患者，基于晚期ＥＧＦＲ突变阳性ＮＳＣＬＣ使用ＴＫＩ治疗的数据，所有专家一致推荐行ＥＧＦＲ?ＴＫＩ靶向治疗，靶向治疗有效、肿瘤退缩明显患者在一般情况改善下，再次评估能否进行放疗。
所有专家一致推荐，同步放化疗的化疗方案，首选以顺铂为基础的联合化疗，化疗方案可选顺铂＋依托泊苷，或顺铂＋长春碱（通常为顺铂＋长春瑞滨）或顺铂＋多西他赛，或顺铂＋培美曲塞（非鳞癌），对肾功能不全或胃肠道反应太大无法耐受顺铂者，可考虑基于卡铂的方案，包括紫杉醇＋卡铂的周方案。同步放化疗建议２～４个化疗周期，同步放化疗后不需要进行巩固化疗。 所有专家一致推荐根治性放疗的总剂量为６０～６６ Ｇｙ，１．８～２ Ｇｙ／ｄ，３０～３３次。 对于同步放化疗，最大总治疗时间不应超过７周，序贯放化疗应尽量［２缩５］ 进短行放了疗一的项总多时中间心。Ⅲ期随机对照研
Ｌｉａｎｇ等
究，纳入１９１例不可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，一组患者接受依托泊苷＋顺铂（ＥＰ）同步化疗，另一组接受卡铂＋紫杉醇（ＰＣ）同步化疗，结果显示，ＥＰ 组和ＰＣ组的３年生存率分别为４１．１％和２６％，ＥＰ 组显著优于ＰＣ组（Ｐ＝０．０２４）。 该研究表明，对于不可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ的同步放化疗，ＥＰ 方案在总生存方面可能优于ＰＣ方案。 ＰＲＯＣＬＡＩＭ研究纳入了５９８例不可切除的ⅢＡ、ⅢＢ期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者，所有患者均接受同步放化疗（胸部放疗剂量６０～６６Ｇｙ），其中一组患者接受培美曲赛＋顺铂方案同步化疗后再行培美曲赛巩固治疗４个周期，另一组接受依托泊苷＋顺铂方案同步化疗后再行含铂双药联合化铂疗组巩的固ＯＳ治不疗优２于个周依期托。泊结苷果＋显顺示铂，组培［美２６］ 。曲Ｋ塞Ｃ＋ＳＧ顺ＬＵ０５?０４ 研究共纳入了 ４３７ 例不可切的Ⅲ期
ＮＧｙＳ，Ｃ分ＬＣ３，均次接受同步放化赛疗（胸部放２＋顺疗铂总２剂０量ｍｇ为／ｍ６２６，
３ 完成；多西他 ２０ｍｇ／ｍ
１次／周，共６个周期），之后随机分为２组，其中一组接受多西他赛＋顺铂方案巩固治疗３个周期，另一组为观察组。 结果显示，观察组和巩固治疗组的中位ＰＦＳ分别为８．１个月和９．１个月，中位ＯＳ分别为组并２０未．６显个示月生和存２１获．８益个［２７月］ 。，与观察组比较，巩固治疗
ＲＴＯＧ０６１７是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入５４４例ⅢＡ和ⅢＢ期患者，均给予同步放化疗，按１ ∶ １ ∶ １ ∶ １随机分为４组，其中标准剂量组１６６例（放疗６０ Ｇｙ），高剂量组１２１例（放疗７４Ｇｙ），标准剂量＋西妥昔单抗组１４７例，高剂量＋西妥昔单抗组１１０例。 结果显示，标准剂量组的中位ＯＳ为２８．７个月，高剂量组的中位ＯＳ为２０．３个月。 将
放益疗剂量提高至７４［２９Ｇ］ 进ｙ 并行不的一能项给患Ｍｅ者ｔａ带分来析生评存估获了
［２８］ 。 Ｍａｕｇｕｅｎ等
非转移性肺癌患者接受超分割或加速超分割放疗与常规放疗的有效性和安全性。 结果表明，在１０项临床试验共２ ０００ 例 ＮＳＣＬＣ 患者中，与常规放疗比较，超分割或加速超分割放疗可改善患者的 ＯＳ，５年绝对效益为２．５％（由８．３％提高到１０．８％），减少了肺癌导致的死亡风险，但增加急性放射性食管炎的发生风险。
所有专家一致认为，放射性食管炎通常在放疗后期出现，放疗结束后４周内基本完全恢复。 放射性肺炎在放疗结束后３～６个月内均有可能出现，但通常安全可控。 对于放化疗后的疗效评估，９２．５％的专家认为应在最后１次治疗结束后的８周内进行
ＣＴ等影像学评估。
２． 不可手术切除患者的巩固治疗方案：放化疗（包括同步及序贯）后４～８周无进展的患者，绝大多数专家（８０％）推荐使用Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ巩固治疗，治疗
时间为１年。
ＰＡＣＩＦＩＣ研究是一项针对不可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ根治性放化疗后使用Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ巩固治疗对比安慰剂的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验。 该研究一共纳入了７１３例不可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者，这些患者在根治性放化疗结束后１～４２ ｄ内，以２ ∶ １随机分为Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ组（４７６例，１０ ｍｇ／ｋｇ）和安慰剂组（２３７例），每２周１次，最长１２个月。 结果显示，Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ组和安慰剂组患者的中位ＰＦＳ分别为１７．２和５．６个月；Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ组患者的中位ＯＳ未达到，安慰剂组的中位ＯＳ为２９．１个月。 与安慰剂组比较，Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ 组显著延长 ＰＦＳ （ＨＲ＝０．５１，Ｐ＜０．００１）和ＯＳ（ＨＲ＝０．６８，Ｐ＝０．００２５）。 在预设
的Ｄｕ所ｒｖａ有ｌｕ亚ｍａ组ｂ组（包Ｐ括 ＰＤ?Ｌ１ 表［３０?达３１］状。 ２态０１）９中年，均美观国察临到床肿瘤协会（ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉ(ＦＳ的获益) ｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＡＳＣＯ）会议上公布了Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ组患者的３ 年生存率为５７．０％。 此外，Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ的安全性和耐受性良好，３级以上肺炎或放射性肺炎的发生率与安慰剂组相近（３．６％和３．０％）。 全球４０多个国家批准的Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ适应证均不限制驱动基因表达情况。 因此，绝大多数专家组成员（８０％）对于放化疗（包括同步及序贯）后４～８周无进展的患者，推荐使用Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ巩固治疗，治疗时间为１年。
ＰＡＣＩＦＩＣ研究入组患者并未要求行驱动基因检测获，益Ｅ趋ＧＦ势Ｒ一阳致性［仅３１］ 。４３因例缺患乏者明，确突临变床阳获性益亚证组据与，整多体数专家（７２．５％）不推荐ＥＧＦＲ突变阳性的患者放化疗后使用Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ巩固治疗。 目前，尚在进行中的ＰＡＣＩＦＩＣ ５（ＮＣＴ０３７０６６９０）和 ＬＡＵＲＡ（ＣＲＴ?ＴＫＩ，ＮＣＴ０３５２１１５４）研究正在对ＥＧＦＲ 阳性、Ⅲ期、不可切除ＮＳＣＬＣ患者放化疗后最佳治疗方案进行进一
步探索，未来将提供更多的临床医学证据。
六、潜在可手术切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者的治疗
（图１）
潜在可切除的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ主要包括以下情况：单站Ｎ２疾病，其他淋巴结经组织活检证实为良性的患者；在Ｒ０切除可行的情况下，Ｔ４Ｎ０ 期肿瘤并通过侵入性诊断方法排除淋巴结受累的患者；通过诱导治疗，肿瘤达到降期效果，从而避免全肺切除的患者。 这些需要由一个有经验的多学科团队进行评估，对于术前确诊为ⅢＡ?Ｎ２患者，专家一致推荐新辅助化疗＋手术方案。 对于多站Ｎ２患者应采用新辅助放化疗＋手术治疗还是同步放化疗，专家仍存在意见分歧（４２．５％的专家推荐新辅助放化疗＋手术治疗，５２．５％的专家推荐同步放化疗，５％的专家推荐其他方案）。一项Ｍｅｔａ分析显示，对于Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者而言，与单纯手术组比较，新辅助化疗组的ＯＳ显著延长０．０（０组５）合［６］ 。ＨＲＥＯ＝Ｒ０Ｔ．Ｃ８０４８，９４９１５％研Ｃ究Ｉ 为纳入０．了７５～３２０２．９例５，接Ｐ受＝
３个周期诱导化疗后获得响应的ⅢＡ?Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者，随机接受手术切除或放疗。 结果显示，手术组和放疗组的ＯＳ（１６．４和１７．５个月，Ｐ＝０．５９６）和ＰＦＳ（义９［．３０２］和。 Ｉ１Ｎ１Ｔ．３０１个３９月研，Ｐ究＝中０，．６Ⅲ０５Ａ）期差异ＮＳ均ＣＬ无Ｃ统患计者学接意受
了ＥＰ 方案的同步放化疗（４５ Ｇｙ、２５ 次）诱导治疗后，随机分配到手术组和根治性放疗组，两组患者后续均进行２个周期的巩固化疗。 结果显示，手术组和异根无治统性计放学疗意组义的（ＰＯ＝Ｓ０分．２４别）为［３３］２。３．Ｓ６Ａ和ＫＫ２２研．２究个纳月入，差了
２００１—２０１２年２３个中心的２３２例Ｔ１～３Ｎ２的ⅢＡＮ２期ＮＳＣＬＣ患者，随机分为诱导化疗组和诱导序贯放化疗组。 结果显示，诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为８５％和８２％，诱导治疗有效率分别为６１％和４４％，手术完全切除率分别为９１％和８１％（Ｐ＝０．０６）；但两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别。诱导放化疗组和诱导化疗组患者的ＤＦＳ分别为１２．８和月１３４１］．。６个ＥＳ月ＰＡ（ＴＰＵ＝Ｅ０研．６究７）纳，Ｏ入Ｓ分２４别６ 为例Ⅲ３７Ａ．１?Ｎ和２ ２期６．和２个特定Ⅲ(［)Ｂ期患者，其中１６１例（６５．４％）在诱导治疗后评估为可切除的患者，随机分为手术组和放化疗组，比较手术和根治性放化疗的疗效。 结果表明，手术组和放化疗组患者的 ５ 年生存率分别为 ４４％和
４学０％意，义无［３进５］ 。展生存率分别为３２％和３５％，差异无统计
对于潜在可切除的肺上沟瘤，所有专家一致推荐新辅助同步放化疗后进行手术治疗。 对于Ｔ３Ｎ１期肺上沟瘤患者，绝大多数专家（９５％）建议采取新辅助同步放化疗＋完全性手术治疗方案。 对于潜在可切除的肺上沟瘤、潜在可切除的Ｔ３或Ｔ４中央型肿瘤，若选择同步诱导放化疗后进行手术，绝大多数专家（８０％）推荐手术应在放疗结束后３～６周内进行。 上述患者若术后病理学分期为Ｎ２，绝大多数专家（７５％）建议进行放疗；若患者切缘阳性，绝大多数专家（８７．５％）推荐可以考虑化疗后进行放疗。 对于潜在可切除的Ｔ３或Ｔ４中央型肿瘤，绝大多数专家（９６．４％）建议在高度选择的病例和经验丰富的中心采用同步诱导放化疗后进行手术的策略。
在一项入组Ｔ３～４、Ｎ０～１肺上沟瘤ＮＳＣＬＣ 患者的研究中，１０４ 例（９５％）患者完成了诱导治疗。
９５例符合手术条件的患者中，８８例（８０％）接受了胸廓切开术，２例（１．８％）术后死亡，８３例（７６％）完全切除，在６１例（５６％）切除标本中观察到病理完全缓解或镜下微小病灶。 所有患者的 ５ 年生存率为４４％，完全切除者占５４％，Ｔ３ 期和 Ｔ４ 期之间无差别，病理完全缓解患者的生存时间较有任何残留病灶的患者更好（Ｐ＝０．０２），疾病进展主要发生在远端［３６］ 。
七、Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者的随访和监测
所有专家一致推荐，Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者Ｒ０切除手术后２年内每３～６个月随访１次，２～５年建议每６个月随访１次，５年后建议每年随访１次。 所有专家一致推荐，患者的随访应当包括病史、体格检查、胸腹部增强ＣＴ和吸烟情况。
所有专家一致推荐，Ⅲ期ＮＳＣＬＣ放化疗后３年内每３～６个月随访１次，随访应当包括病史、体格检查、胸腹部增强ＣＴ和吸烟情况。 绝大多数专家（９２．５％）推荐１年至少进行１次胸部增强ＣＴ扫描，绝大多数专家（９７．５％）推荐３ 年后每６ 个月随访
１次，包括病史、体格检查和胸腹部增强ＣＴ扫描。
一项纳入 ８２９ 例 ＮＳＣＬＣ 患者（１２８ 例Ⅲ期ＮＳＣＬＣ）的研究分析并展示 ＮＳＣＬＣ 术后的复发模式。 结果表明，危险率曲线显示初始激增，在手术后约６～８个月达到峰值，下一个明显的高峰期在随访第个月２年，比末男。性在高女峰性时中间，晚最高１６峰个出月现［３７在］ 。手术后２２～２４
绝大多数专家（８５％）推荐，如果随访中ＣＴ 发现异常，应进行 ＰＥＴ?ＣＴ 检查。 绝大多数专家
（９６．３％）推荐，Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 患者在随访 ６ 个月至１年中应进行脑ＭＲＩ或ＣＴ检查。 所有专家一致推荐，ＮＳＣＬＣ患者应该戒烟，以达到更好的治疗效果。
一项回顾性研究纳入２００５—２０１０年１０１例根治术后的ＮＳＣＬＣ患者，采用ＰＥＴ?ＣＴ进行随访。 结果表明，１８例（１８％）无症状患者出现复发肿瘤，确诊 ２２ 个复发病灶，其中组织学检查确诊 ９ 个
（４１％），影像学检查确诊１３个（５９％）。 使用ＰＥＴＣＴ正确诊断出１７例（９４％）患者和２１个（９５％）复发病灶，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确［３率８］ 。分该别研为究９表４．明４％，Ｐ、Ｅ９Ｔ７．?Ｃ６％Ｔ在、８无９．症５％状、的９８复．８％发和肿
９７．０％
瘤诊断上具有［３较９］ 回高顾的性敏分感析度了和特２２异３例度接。 受手术切除
Ｗａｎｇ等
治疗的Ⅲ?Ｎ２期ＮＳＣＬＣ患者（每年接受头部ＣＴ或ＭＲＩ检查），纳入淋巴结转移数量、肿瘤组织学类型、ＴＮＭ分期、辅助化疗等因素建立了预测发生脑转移风险的数学模型，并基于此模型来筛选脑转移高风险患者。 结果显示，２２３ 例患者的中位 ＯＳ 为２９．５个月，脑转移发生率为３８．１％，１、２、３年的单个纵隔淋巴结转移率分别为５．６％、１４．０％和１９．０％，多个纵隔淋巴结转移发生率分别为３１．８％、６０．３％和６８．０％（Ｐ＜０．００１）。 纵隔淋巴结转移数＜４枚、４～６枚和＞６ 枚的脑转移率差异有统计学意义（Ｐ ＜０．００１）。 完全切除和非完全切除患者（Ｐ＝０．００１）、鳞状和非鳞状肺癌患者（Ｐ＝０．０２９）、辅助化疗和非辅助化疗患者（Ｐ＝０．０３２）的脑转移率差异均有统计学意义。
一项Ｍｅｔａ分析评估了肺癌诊断后戒烟对预后的影响。 结果显示，继续吸烟与早期ＮＳＣＬＣ全因死亡率（ＨＲ＝２．９４，９５％ＣＩ 为 １．１５～７．５４）和复发率（ＨＲ＝１．８６，９５％ＣＩ 为１．０１～３．４１）增加有关。 基于这些数据的生命表建模估计，６５岁、持续吸烟的早期ＮＳＣＬＣ患者的５ 年生存率为３３％，而戒烟者为７０％［４０］ 。 研究结果表明，早期肺癌患者接受戒烟治
疗可能是有益的。
八、结论
在本次共识制定的过程中，仍有一些临床上的
关键问题专家组存在分歧，争议问题涉及了可切除  ＣＬＣ患者的手术、放化疗和靶向治疗方案选择、ＥＧＦＲ阳性不可切除 ＮＳＣＬＣ 患者放化疗后巩固治疗方案选择、多站Ｎ２患者的治疗方案选择等多方面。 上述问题在临床实践中的选择仍然是多元化的，专家组期待目前和未来开展的临床研究能够提供更多有力的临床证据支持，使Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者得到更多临床获益。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）程颖（吉林省肿瘤医院内科）、傅小龙（上海交通大学附属胸科医院放疗科）、黄诚（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤内科）、马胜林（浙江大学附属杭州市第一人民医院肿瘤科）、毛伟敏（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤外科）、宋启斌（武汉大学人民医院放疗科）、王洁（中国医学科学院肿瘤医院内科）、王长利（天津市肿瘤医院肺部肿瘤科）、吴一龙（广东省人民医院肿瘤外科）
投票专家（按姓氏汉语拼音排序）白冲（上海长海医院呼吸科）、陈椿（福建医科大学附属协和医院胸外科）、陈公琰（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）、陈良安（解放军总医院呼吸科）、陈元（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）、程颖（吉林省肿瘤医院内科）、崔久嵬（吉林大学第一医院肿瘤中心）、葛棣（复旦大学附属中山医院胸外科）、巩平（石河

子大学医学院第一附属医院肿瘤内科）、郭昌莹（江西省肿瘤医院胸 Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ， ２００７， ９９（６）：４４２?４５０． ＤＯＩ：１０． １０９３／ ｊｎｃｉ／外属部科第肿）瘤一、内医郭院科其胸）森、外（黄山科云东超省（李云肿敏南瘤医中省南肿院肺大瘤癌医学院科湘雅胸）、外医黄院科诚）呼（、福吸姜建内杰省科（厦肿门瘤李医大强院学胸附四 ［９］ ｃｄＰｉｊｉｓｋｇｐ０ｎｌ９ｏａｎ３ｔｉ．ｎＪＰｅｖ，ａｌｕＴａｒｔｉｉｂｏｏｎｄ：ｅｔａ Ｈｐｏ，ｏｌｅＳｄｃａａｇｎｌｉａｏｌｔｙｔｓｉｉｓＧｂＶｙ，ｔｈｅｅｔ ＬａＡｌ．ＣＥＬｕＣｎｏｇｌｌａａｂｄｏｊｒｕａｖｔａｉｖｎｅｔ
	）、	（	）、	（	Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００８， ２６（２１）：３５５２?３５５９． ＤＯＩ：１０．
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（川科福大建学卢省华冰肿西瘤贵医医州院院省呼胸肿吸部瘤科肿医瘤院李放内晓疗科玲科）、辽刘宁卢伦省铀旭肿（四四瘤川医川院大大肿学学瘤华华内西西科医医院院肿胸林瘤外根 ［１０］ ＤｖｉｏｎｕｏｉｒｌｅｌｌａｂｒｄｉｎｅＪＹｆ，ｏｒＴｒｃｉｏｂｍｏｄｐｅｌｅｔｔＨｅｌ，ｙ ＡｒｅｕｓｂｅｅｃｒｔｔｅＤｄ ，ｎｅｏｔｎａ?ｓｌｍ． Ａａｌｄｌｊｕｃｖｅａｌｌｎｔｌｃｕｉｎｓｇｐｌａｃｔａｉｎｎｃａｅｎｒｄ：
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	参 考 文 献	２０１４， １１０（１）：３?８． ＤＯＩ：１０．１０１６／ ｊ．ｒａｄｏｎｃ．２０１３．０８．０１１．
［１５］ Ｂｕｒｄｅｔｔ Ｓ， Ｒｙｄｚｅｗｓｋａ Ｌ， Ｔｉｅｒｎｅｙ ＪＦ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｌｏｓｅｒ ｌｏｏｋ ａｔ ｔｈｅ
［［［１３２］］］ ３２２ＣＭｃｅＧｃＲｇｐｒａｐｌ３００ｕｈｏａａｏｏｎｉ１１２ｌｌｄｅｓｕｄｓｍｃｄ５２４ｓｎｍｉｐｅｅｓｏｉｏ．［／ｍｆｉｒｔ０ａｌＷｎｉｎｃｒＪｃｎ０ａｉａａｇｓ］Ｂｏａｎ１ｗ，ｒｔａｓｌｔ．ａｒｙ２ｃｏｉａｇｏＺ．ｇ．ＣＰＭｓｉｉ２ｎｈｙｎｎ，Ａ，ｎ１Ｐ，ｅｇｆｏ３ｎｏ，２ｄｍｔＣＣ３ｇｒｐｈ０ｕ８ｈａｏｒｅｌ１ｌＲＢｏ．ｕｎｒａｅ６ｐｊｎｎｃｏ，ｅ，ｈｆｅｒｓｇｃｏｂｏＢｋｒａｔｒａ４ｌｃ：ｙｔａｎｏＪｈａ９ａｄｇｎｃｄＫｐｉＭ（Ｃｏｃｃｅｒｍ，ｅｌａ１ｏＡｉ（ｒｌＰｐｎｉ）［，ｎｏＣｅ，Ｄ：１Ｊｇｓｖｒ８］，ａａ３ｏ２ｄｌｌ．ｗ５０ｅｓ（ｕ）ｅ１?ｌＪａｔｅ４ｅｆ６ｔｙＭｏＴ２ａｉｉＦ，ｇｏｒｌ．ｈ?ａｈｎ．ＪＦｏ６ｃｒｔＤ，ＣｒｈｅａＤｅ６ａｎｖＯｄａ）ｃＧ（ｅｉｎｄｏＩｓｔ２ｃ：Ｏｉｃｏｅ）ｅｎ１ａＦａｎｒＰｄ：ｌｎｃ０Ｐ．ｉＥｓｏ１ｃ．ｔｏ，ｔｉｌｅＴ１１ａｆｏＴ，ｒｔ５５ｎ／ｈｉｔｅ２ｐ?９Ｃｓｈｅ１ｔｔ０ｒ０Ｔｉｅｏｏ３ｃ１／Ｉ．ｆｂ２ｓａ６０ＡＴａ．ｌ，１．ｉＳｂＮｔｎｈ０ＰＤＬｉ１Ｍｌｅ０ａＳｉＣＯＣ１ｔ?ｒｏｙｔ３（ＩｈｌＴｓ［：９ｉｉｌ１ｔｔｎｕＮ１ａ８Ｊａ）１ａｎ］ｇ４０Ｍｒ，：：ｙｅｇ．．．	［［１１７６］］ ＲＭｎｅｕＣⅢｉｒｒｎｗ３ｃａａｆ５ｐｏｕａｉｏｆｖｄｄａｔｎ２ｅｍｄＡｒｂｔｈｔｉｉｄｃｓ?ｓ．ａｏｏｉｂ?ｓ．ｕｎｔｉｔｔｔａＮ２ｓｏＤｍｅｅｈｈｇｓｄｖ０ｄｒ２ｏｅｅｕＯａｊｏａ０ｎｒｒｕｍｌｏｆｓＩｒａａｎｌ７ｖｆｅ：ｃ?ｐｐａｏ．ａｃｐｓ１ｍ１ＣｙｙｎｎｕＴｅｏ０７ＨＧ?ｔｌｅｌｈｓｆｆ．ｌｓｔ４ｏｏｔｄ１，ｏｓ，ｃｍｏ３ｒｒｌｉ０ｒｈｐｕａ４ａａｏｐ１ｅｐＮｓｅｎｃｌ２ｆＰａｍ６ｔｌｒａｇｉａ．ｔａａａｎｔＳｉ／ｏｋｃｈｔｔｅｃｎｊａｕｉｔｅａｅ．ｏｎｖａｈｌｌｒｌｌｈｌｅｔｎｅｕｇｌｉｏｓａｌｎｃｒ，ｎｇｙｒＡｌａｄｅｗｒｇｉａｕｍｐａｃｒｉＰ２ｃｉｎｖ［ｄｙｐｔａ０，ｇｈｉＲ：ｉＮｈＪｎｄ０ｏ］，ｕ．ｃ２ｔｃ８ａ２ｈｎＢｏ．ａａ，０ｅｏｍｌｎｒｎＩｒＬｒ１ｄｅｓａｃｏ７ｐａｕｐｈｖｅ３ｄｅｎｐｌｎａｉ（ｉｌ．ｒｅ?ｅｋｙｅｒ０ｇ：ｓｓｔ４ｗｔａｙｔｅ２ｍｉａｗＣ）ｃｌｂｆ．ｔｙｏａｏｉ０ａｙｉａ：ｐＪｆｌｏｃ０ｎｒｌＤ５ａｎｕｅ?ｔ５ｃｓＹｎ７ｈｃｓｓ，ｓｔｅ．ｔｉｅ３ｅａｅ，ｒｎｌｉｃｇ?，ｄｌｎｇＮｅ５ｔｅｅｅａｖｔ７２ｌａｄｔｔｏｏｕ７０ａａｔｎｌｉｎｎａｖ．１ｐｏａｇｌｍｅｄ３ａｎｌａ．Ｄ．ｄｔ，ａｎｅｈｃＯｌ［ｎｔａｏＰＰ８ａｏｅＣＩｎＪｌ?ｏ０ｏ：ｏｄｆ］ｃａａｆｓｓ（ｇａｅ１ｅｎｎｔｔ．ｉｌｏｏｃ３ｒ０ａｃｃｐｐｔＩａｌ）ｅ．ｓｙｎｔｅｅｌ１ｒｒｏｔ：ｓｔｒｒａｅ５ｓｆｅｉａａ３Ｄｔａｓｔ１ｒｔｔｕ５ａｔｔｉａｉａ０ｈｅｓｖｇｖ０ｉｃｔｎｄ：ｅｅｅａｅ／?ｔ
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， ２００１， ４（４）： ２５１?２５６． ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｚｈｏｕ ＱＨ， Ｌｉｕ ＬＸ， Ｃｈｅ ＧＷ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ Ⅲ ｔｒｉａｌ ＲＴＯＧ ９４１０［Ｊ］． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ２０１１， １０３（１９）：１４５２?１４６０． ＤＯＩ：１０．１０９３／ ｊｎｃｉ／ ｄｊｒ３２５．
	ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］． Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌｕｎｇ	［２２］ Ａｕｐéｒｉｎ Ａ， Ｌｅ Ｐéｃｈｏｕｘ Ｃ， Ｒｏｌｌａｎｄ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａ?ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
	Ｃａｎｃｅｒ， ２００１， ４（４）：２５１?２５６．	ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ	ｖｅｒｓｕｓ	ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ	ｒａｄｉｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ	ｉｎ	ｌｏｃａｌｌｙ
［８］ ｖａｎ Ｍｅｅｒｂｅｅｃｋ ＪＰ， Ｋｒａｍｅｒ ＧＷ， ｖａｎ Ｓｃｈｉｌ ＰＥ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１０， ２８ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ （１３）：２１８１?２１９０． ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２００９．２６．２５４３．ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ ⅢＡ～ Ｎ２ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ ［２３］ Ｓａｕｓｅ Ｗ， Ｋｏｌｅｓａｒ Ｐ， Ｔａｙｌｏｒ ＳＩＶ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｈａｓｅ Ⅲ
ｔｒｉａｌ ｉｎ ｒｅｇｉｏｎａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃａｎｃｅｒ： Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ， Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ ⅢＡ?Ｎ２ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． ＪＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ， ａｎｄ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ［ Ｊ］． Ｃｈｅｓｔ， Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ， ２００７， ２ （ ８ ）： ６８４?６８５． ＤＯＩ： １０． １０９７／ ＪＴＯ．
	２０００， １１７（２）：３５８?３６４． ＤＯＩ：１０．１３７８／ ｃｈｅｓｔ．１１７．２．３５８．	０ｂ０１３ｅ３１８１１ｆ４７ａｄ．
［２４］	Ｍｉｌｌｅｒ ＥＤ， Ｆｉｓｈｅｒ ＪＬ， Ｈａｇｌｕｎｄ ＫＥ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ［３３］ Ａｌｂａｉｎ ＫＳ， Ｓｗａｎｎ ＲＳ， Ｒｕｓｃｈ ＶＷ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ Ｔｈｏｒａｃ ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｐｈａｓｅ Ⅲ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ， ２０１８， １３（３）：４２６?４３５． ＤＯＩ：１０． １０１６／ ｊ． ｊｔｈｏ． ２０１７． １１． Ｌａｎｃｅｔ， ２００９， ３７４（９６８７）：３７９?３８６． ＤＯＩ：１０．１０１６／ ｓ０１４０?６７３６
	１３５．	（０９）６０７３７?６．
［２５］	Ｌｉａｎｇ Ｊ， Ｂｉ Ｎ， Ｗｕ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｖｅｒｓｕｓ ［３４］ Ｐｌｅｓｓ Ｍ， Ｓｔｕｐｐ Ｒ， Ｒｉｓ ＨＢ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｎｄ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ ⅢＡ／ Ｎ２ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｐｈａｓｅ ３ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１５， ３８６（９９９８）：１０４９?１０５６． ＤＯＩ：１０．１０１６／ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ Ⅲ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１７， ２８（４）：７７７? Ｓ０１４０?６７３６（１５）６０２９４?Ｘ．
	７８３． ＤＯＩ：１０．１０９３／ ａｎｎｏｎｃ／ ｍｄｘ００９．	［３５］ Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ ＷＥ， Ｐｏｔｔｇｅｎ Ｃ， Ｇａｕｌｅｒ ＴＣ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｓｅ Ⅲ ｓｔｕｄｙ ｏｆ
［２６］	Ｓｅｎａｎ Ｓ， Ｂｒａｄｅ Ａ， Ｗａｎｇ ＬＨ， ｅｔ ａｌ． ＰＲＯＣＬＡＩＭ： ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ ｖｅｒｓｕｓ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｂｏｏｓｔ ｉｎｐｈａｓｅ Ⅲ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｏｒ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｓｔａｇｅ ⅢＡ（ Ｎ２） ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ⅢＢ ｎｏｎｔｈｏｒａｃｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ （ ＥＳＰＡＴＵＥ） ［ Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１５， ３３
	Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１６， ３４（９）：９５３?９６２． ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２０１５．６４．	（３５）：４１９４?４２０１． ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２０１５．６２．６８１２．
	８８２４．	［３６］ Ｒｕｓｃｈ ＶＷ， Ｇｉｒｏｕｘ ＤＪ， Ｋｒａｕｔ ＭＪ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ
［２７］	Ａｈｎ ＪＳ， Ａｈｎ ＹＣ， Ｋｉｍ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｓｕｌｃｕｓ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ Ⅲ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｌｏｎｇ?ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒｉａｌａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｆｔｅｒ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ ｓｔａｇｅ ９４１６ （Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ Ｔｒｉａｌ ０１６０）［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００７， ２５（３）： Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ＫＣＳＧ?ＬＵ０５?０４［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ３１３?３１８． ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２００６．０８．２８２６．
	２０１５， ３３（２４）：２６６０?２６６６． ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２０１４．６０．０１３０．	［３７］ Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋ， Ｔｓｕｂｏｉ Ｍ， Ｓａｋａｍａｋｉ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｆｏｌｌｏｗ?
［２８］	Ｂｒａｄｌｅｙ ＪＤ， Ｐａｕｌｕｓ Ｒ， Ｋｏｍａｋｉ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｓｔａｎｄａｒｄ?ｄｏｓｅ ｖｅｒｓｕｓ ｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｆｏｒ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇｈｉｇｈ?ｄｏｓｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｌ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ， ２０１６， ４９（６）：１６２４?１６３１．ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ＤＯＩ：１０．１０９３／ ｅｊｃｔｓ／ ｅｚｖ４６２．ｗｉｔｈ ｓｔａｇｅ ⅢＡ ｏｒ ⅢＢ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＲＴＯＧ ０６１７）： ［３８］ Ｔｏｂａ Ｈ， Ｓａｋｉｙａｍａ Ｓ， Ｏｔｓｕｋａ Ｈ， ｅｔ ａｌ． １８Ｆ?ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｔｗｏ?ｂｙ?ｔｗｏ ｆａｃｔｏｒｉａｌ ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ［ Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ， ２０１５， １６ （ ２）： １８７?１９９． ＤＯＩ： １０． １０１６／ ｓ１４７０?２０４５ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｆｏｌｌｏｗ?ｕｐ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ
	（１４）７１２０７?０．	ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］． Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ， ２０１２， １５（５）：８５９?
［２９］	Ｍａｕｇｕｅｎ Ａ， Ｌｅ Ｐéｃｈｏｕｘ Ｃ， Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＭＩ， ｅｔ ａｌ． Ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ８６４． ＤＯＩ：１０．１０９３／ ｉｃｖｔｓ／ ｉｖｓ３６８．ｏｒ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ［３９］ Ｗａｎｇ ＳＹ， Ｙｅ Ｘ， Ｏｕ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｆｏｒｄａｔａ ｍｅｔａ?ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１２， ３０（２２）：２７８８?２７９７． ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［ Ｊ］．
	ＤＯＩ：１０．１２００／ ＪＣＯ．２０１２．４１．６６７７．	Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ， ２００９， ６４（２）：２３８?２４３． ＤＯＩ：１０．１０１６／ ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．
［３０］	Ａｎｔｏｎｉａ ＳＪ， Ｖｉｌｌｅｇａｓ Ａ， Ｄａｎｉｅｌ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｆｔｅｒ	２００８．０８．０１２．ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｎ Ｅｎｇｌ	［４０］ Ｐａｒｓｏｎｓ Ａ， Ｄａｌｅｙ Ａ， Ｂｅｇｈ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｍｏｋｉｎｇ
	Ｊ Ｍｅｄ， ２０１７， ３７７（２０）：１９１９?１９２９． ＤＯＩ：１０．１０５６／ ＮＥＪＭｏａ１７０９９３７．	ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：
［３１］	Ａｎｔｏｎｉａ ＳＪ， Ｖｉｌｌｅｇａｓ Ａ， Ｄａｎｉｅｌ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ	ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａ?ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｔａｇｅ Ⅲ ＮＳＣＬＣ ［ Ｊ］． Ｎ	ＢＭＪ， ２０１０， ３４０：ｂ５５６９． ＤＯＩ：１０．１１３６／ ｂｍｊ．ｂ５５６９．
	Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１８， ３７９ （ ２４ ）： ２３４２?２３５０．	ＤＯＩ： １０． １０５６／
	ＮＥＪＭｏａ１８０９６９７．	（收稿日期：２０１９?０９?１８）
［３２］	Ｖａｎｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ Ｊ， Ｂｅｔｔｉｃｈｅｒ Ｄ， Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ

·读者·作者·编者· 本刊“专题综论”栏目征稿启事
  本刊“专题综论” 栏目系高级述评类特色栏目，设栏 的同时，结合自身以及国内外他人的工作和经验，有分析、有２０ 余年来，发表了大量高质量的论文。 以往该栏属特约组稿 比较、有评论、有观点、有展望地写出具有导向性的评论性文栏目，不接受自由投稿，旨在按照栏目的特定需要，有指向地 章。 这种论文的重要性和学术价值，毫不逊于原始论著，甚选题，组织权威专家著文，提供广大读者参考。 今为适应当 至过之。
前科技迅速发展的形势，提高本栏目的报道效率，特改变组 论文篇幅限制在 ５ ０００ 字以内，附中、英文指示性摘要，稿方式，面向广大作者征稿。 凡符合本刊“专题综论”栏目要 不附图表，参考文献应精选最主要者，数量不要太多，１５ 篇以求的来稿，均可为本刊接受，获得发表机会。 内为宜。 文字力求简洁明了，通顺流畅。
“专题综论”专栏所刊出的文稿不同于一般综述，不能仅
限于客观报道最新进展，而是要求作者在综合最新科技进展	本刊编辑部


中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2	·67·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.02.01	·肺癌指南·


中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南

（2018年版）

周清华	范亚光	王颖	乔友林	王贵齐	黄云超	王新允	吴宁	张国桢	郑向鹏	步宏	李印

韦森	陈良安	胡成平	石远凯	孙燕


【摘要】 背景与目的 肺癌是导致中国癌症死亡的首要原因。已有的研究证明低剂量螺旋CT在肺癌高危人群进行肺癌筛查能降低20%的肺癌死亡。本研究的目的是建立适合中国国情的肺癌筛查指南。方法 由国家卫计委任命的中国肺癌早诊早治专家组专家及部分非专家组专家，包括：4名胸外科专家、4名胸部影像学专家、2名肿瘤学专家、2名肺内科专家、2名病理学专家和2名流行病学专家，共同参与了本指南的制定工作。专家们在系统评价了美国NLST和中国农村肺癌LDCT筛查结果及经验，并达成共识的基础上，共同推荐了本肺癌筛查指南。结果 本指南推荐的肺癌高危人群为：年龄50岁-74岁；吸烟20包/年，或者戒烟5年。参与肺癌LDCT筛查前，需要获得筛查者的知情同意。肺癌筛查需与健康教育结合，向患者宣传吸烟对健康的危害。因此，健康教育应该整合到肺癌筛查全过程，以便帮助患者戒烟。结论 LDCT筛查能降低肺癌死亡率，本指南推荐中国肺癌高危人群进行LDCT筛查。但是，未来需要进行更多的研究，包括LDCT联合生物标志物用于肺癌筛查的研究，以优化肺癌LDCT筛查方法及技术。

【关键词】 肺肿瘤；指南；筛查；LDCT；高危人群


China National Lung Cancer Screening Guideline with Low-dose Computed

Tomography (2018 version)

Qinghua ZHOU1,2,3, Yaguang FAN2,3, Ying WANG2, Youlin QIAO3,4, Guiqi WANG3,4, Yunchao HUANG3,5, Xinyun WANG2,3, Ning WU3,4, Guozheng ZHANG6, Xiangpeng ZHENG6, Hong BU7, Yin LI8, Sen WEI2, Liang’an CHEN9, Chengping HU10, Yuankai SHI4, Yan SUN4

1Lung Cancer Center/Lung Cancer Institute, West China University, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China; 3China National Expert Group of Early Diag-nosis and Treatment of Lung Cancer, Chengdu 610041, China; 4Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences/China Na-tional Cancer Center, Beijing 100021, China; 5Cancer Hospital of Yunnan Province, Kunming 650105, China; 6Shanghai Huadong Hospital, Shanghai 200040, China; 7Department of Pathology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 8Cancer Hospital of Henan Province, Zhengzhou 450008, China; 9General Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100853, China; 10Xiangya Hospital, Central South University, Changsa 410008, China

Qinghua ZHOU and Yaguang FAN contributed equally to this paper.

Corresponding author: Qinghua ZHOU, E-mail: zhouqh135@163.com;

Yan SUN, E-mail: suny@csco.org.cn




周清华和范亚光为共同第一作者

本研究受国家重大研发计划项目（No.2016YFE0103400）资助

作者单位：610041 成都，四川大学华西医院肺癌中心/肺癌研究所（周清华）；300052 天津，天津医科大学总医院肺癌研究所（周清华，范亚光，王颖，王新允，韦森）；610041 成都，中国肺癌早诊早治专家组（周清华，范亚光，乔友林，王贵齐，黄云超，王新允，吴宁）；100021北京，中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心（乔友林，王贵齐，吴宁，石远凯，孙燕）；650105 昆明，云南省肿瘤医院（黄云超）；200040上海，上海华东医院（张国桢，郑向鹏）；610041 成都，四川大学华西医院病理科（步宏）；450008 郑州，河南省肿瘤医院（李印）；100853北京，中国人民解放军总医院（陈良安）；410008 长沙，中南大学湘雅医院（胡成平）（通讯作者：周清华，E-mail: zhouqh135@163.com；孙燕，E-mail: suny@csco.org.cn）



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·68·	中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期	Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2


【Abstract】 Background and objective Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in China. The results from a randomized controlled trial using annual low-dose computed tomography (LDCT) in specific high-risk groups demonstrated a 20% reduction in lung cancer mortality. The aim of tihs study is to establish the China National lung cancer screening guidelines for clinical practice. Methods The China lung cancer early detection and treatment expert group (CLCEDTEG) established the China National Lung Cancer Screening Guideline with multidisciplinary representation including 4 thoracic surgeons, 4 thoracic radiologists, 2 medical oncologists, 2 pulmonologists, 2 pathologist, and 2 epidemiologist. Members have engaged in interdisciplinary collaborations regarding lung cancer screening and clinical care of patients with at risk for lung cancer. The expert group reviewed the literature, including screening trials in the United States and Europe and China, and discussed local best clinical practices in the China. A consensus-based guidelines, China National Lung Cancer Screening Guideline (CNLCSG), was recommended by CLCEDTEG appointed by the National Health and Family Planning Commission, based on results of the National Lung Screening Trial, systematic review of evidence related to LDCT screening, and protocol of lung cancer screening program conducted in rural China. Results Annual lung cancer screening with LDCT is recommended for high risk individuals aged 50-74 years who have at least a 20 pack-year smoking history and who currently smoke or have quit within the past five years. Individualized decision making should be conducted before LDCT screening. LDCT screen-ing also represents an opportunity to educate patients as to the health risks of smoking; thus, education should be inte-grated into the screening process in order to assist smoking cessation. Conclusion A lung cancer screening guideline is recommended for the high-risk population in China. Additional research , including LDCT combined with biomarkers, is needed to optimize the approach to low-dose CT screening in the future.

【Key words】 Lung neoplasms; Guideline; Screening; LDCT; High risk population

This study was partly supported by the grant from the National Key Research and Development Project of Chi-na (to Qinghua ZHOU)(No.2016YFE0103400).





肺癌是全球癌症死亡的首位原因[1]。由于人口老	工作。目前已涵盖6个省/直辖市的11个肺癌高危人群
龄化和空气污染呈不断加重趋势，且吸烟率居高不	筛查项目点，每年在20,000多肺癌高危人群中开展了
下，自21世纪初期，肺癌已成为我国死亡率最高的恶	肺癌LDCT筛查，显著提高了早期肺癌检出率，使我们
性肿瘤[2,3]。2015年，我国肺癌的发病和死亡例数分	国家开始有了真正意义上的肺癌筛查早诊早治研究[15]。
别达733,300人和610,200人，发病率和死亡率非常接	此外，2012年启动的城市早诊早治项目中也包括了肺
近，其原因主要是由于临床诊断病例多已为晚期，失	癌的高危人群筛查[16]。因此，探索适合我国国情的肺
去了手术机会。肺癌预后极差，我国肺癌的5年生存	癌筛查方案也是亟需解决的问题。2015年，我们基于
率仅为16.1%[4]。因此，肺癌的早期诊断和早期治疗是	NLST的研究结果及我国肺癌筛查技术方案制定了中
提高肺癌生存、降低肺癌死亡率的重要措施[5]。	国低剂量螺旋CT肺癌筛查指南（2015版）[17]。本研
2011年，美国国家肺癌筛查试验（National Lung	究根据我国农村肺癌高危人群筛查项目实践经验，对
Screening Trial, NLST）结果表明，在高危人群中，与	该指南进行重新修订，以适应国内外肺癌筛查进展。
X线胸片比较，低剂量螺旋 CT（ Low-dose computed
tomography, LDCT）可降低20%的肺癌死亡率，这是	1  背景
首次由随机对照试验（ R andomized controlled trail,

RCT）显示肺癌可从筛查中获益[5]。基于此研究的结
果，国际学术组织及国外多家医疗机构已建议在高危	近几十年来，肺癌是我国发病和死亡增长最快的
人群中开展低剂量螺旋CT筛查，并制定了相应的肺	恶性肿瘤。根据我国三次死因调查的结果，我国肺癌
癌筛查指南[6-14]。鉴于肺癌严重的疾病负担，我国于	的年龄标化死亡率从1973年-1975年间的7.30/100,000
2009年在国家医改重大专项“农村癌症早诊早治”项
增至2004年-2005年间的27.62/100,000。据估计，2015

目中将肺癌纳入试点，启动了我国肺癌高危人群筛查	年我国肺癌新发病例和死亡病例分别占全部肿瘤发病



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中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2	·69·


和死亡的17.1%和21.7%[18]。总体而言，我国肺癌的发病和死亡率，城市高于农村，男性高于女性，但近年来这种差别正在逐渐缩小。1989年-2008年间，城乡间的肺癌发病率比从2.07降至1.14，而男女发病率比则

从	2.47降至2.28[19]。随着我国肺癌发病率的增高，我国肺癌的住院患者也不断增多。1996年，我国肺癌住院患者为142,674例，而在2005年则达364,484例。相应地，肺癌的治疗费用也从1999年的15.47亿元，增至

2005年的37.99亿元，年增长率达16.15%[20]。因此，肺癌已成为我国危害最为严重的恶性肿瘤，肺癌的防治已成为我国癌症防治的重中之重。

戒烟和控制空气污染是我国目前肺癌一级预防中最重要的两项措施。大量的研究已经表明，戒烟可降低肺癌的发病危险。我国也于2006年签署了《烟草控制框架公约》，并在2012发布了《中国烟草控制规划

（	2012-2015）》。但近二十年来，我国成年男性吸烟率仍居高不下，而绝大部分吸烟者戒烟的意愿仍较低。因此，通过戒烟来降低肺癌死亡率的效果需要至少几十

年才能显现[21]。与此类似，我国目前已开始了大气污染的治理，但降低肺癌死亡率的效果仍需时日。

X线胸片和痰细胞学检查曾是最常见的肺癌筛查试验。早期的随机对照研究显示X线胸片可显著提高肺癌的早期检出率、生存率，却并未显示可降低肺癌的死亡率，但这些研究因研究方法学上的缺陷而具有

争议[22]。美国在前列腺、肺癌、结直肠和卵巢癌筛查试验（Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian, PLCO）

中对X线胸片筛查的效果再次进行了评估，结果发现X线胸片筛查不能降低肺癌的死亡率[23]。

自	20世纪90年代起，美国、日本等国家开始对LDCT在肺癌筛查中的作用进行评估，发现LDCT较X线胸片可更为显著地检出早期肺癌，且检出肺癌的生

存率极佳[24]。基于这些结果，欧美国家开展了多项随机对照试验来评价LDCT是否可降低肺癌死亡率这一金标准。其中，美国NLST是最大的一项，其研究结果表明，经过三轮筛查后，与X线胸片相比，在高危人群中LDCT筛查可降低20%的肺癌死亡率[5]。

我国开展的以人群为基础的大规模肺癌筛查是云

锡矿工筛查[25]。云南省个旧市是亚洲最大的锡工业所在地,个旧男性肺癌死亡居全国之首。云锡矿工筛查显著提高了早期肺癌检出率和生存率，但因没有对照，同样不能评价X线胸片联合痰细胞学能否降低肺癌死亡率。鉴于我国肺癌的疾病负担日益增加，我国分别于



2009年和2012年将肺癌纳入了农村和城市癌症早诊早治项目，并使肺癌高危人群早期肺癌的检出率显著提高。

2	材料和方法


本指南由我国国家卫计委肺癌早诊早治专家组及部分从事肺癌临床工作的专家基于2011年肺癌早诊早治技术方案和2015年肺癌筛查指南进行的修订。肺癌早诊早治专家组成员由国家卫计委指定，专业背景涵盖胸外科、肿瘤内科、影像学、病理学、流行病学等学科。

同	2015年指南类似，本指南仍基于以下研究结

果	制订，包括：NLST筛查试验、LDCT筛查系统评价、中国LDCT筛查实践，特别是农村肺癌早诊早治项目[5,17,26,27]；国外筛查指南，包括美国胸外科学会

（	American Association for Thoracic Surgery, AATS）、

美	国预防服务工作组（ U.S.Preventive Ser vices Task Fo rce, U P ST F ）、美国肺脏协会（ A m er i c an Lu ng Association, AL A）、美国胸科医师学会（ American College of Chest Physicians, ACCP）、美国癌症学会

（	American Cancer Society, ACS ）、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等机构的肺癌筛查指南[28]。

为	制定基于证据的肺癌筛查指南，在NLST研究结果发表后，ACS、ACCP、美国临床肿瘤学会

（	American Society of Clinical Oncology, ASCO）和

NCCN对LDCT肺癌筛查进行了一项系统评价。通过文献检索，研究从591篇文献筛选纳入了8项随机对照试验和13项队列研究。基于纳入的研究，对下列4个关键问题进行了评估：LDCT筛查可能的获益；LDCT筛查潜在的危害；可能获益的人群；有效筛查的背景。此系统评价专家组认为此综合性的系统评价可为LDCT筛查指南提供证据基础。

中国农村肺癌早诊早治项目自2010年启动，目前已包括6个省/直辖市的11个项目点，基线筛查和年度筛查的早期肺癌检出率显著高于项目点当地医院的肺癌临床分期。我们主要在此项目点的技术方案修订的基础上对2015年肺癌筛查方案进行修订。

3	结果


3.1	LDCT扫描参数	本指南建议为：（1）采用螺


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·70·	中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期	Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2



旋	CT容积扫描技术，依据受试者体重，管电压采用

100 KVp -140 KVp；管电流 <60 mAs。 总辐射暴露剂量 ≤5 mSv。 （ 2）扫描范围从肺尖到肋膈角（包括全部肺），患者吸气末一次屏气完成扫描。（3）扫描后原始数据行薄层重建，重建层厚为 0.625 mm-1.25 mm。 为方便进行计算机辅助检测及容积分析，建议层间有20%-30%重叠。（4）薄层重建算法建议采用软组织密度或肺算法，不建议采用高分辨率骨算法，引起对软件容积分析重复性影响较大。（5）肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，采用最大密度投影（Maximum intensify projection, MIP）重建，有助于结节的检出及结节形态的观察。推荐应用计算机辅助检测（Computer Aided Design, CAD）软件结合人工阅片，提高结节检出率。

3.2  高危人群的选择及筛查间隔  在上述的系统纳入

的	RCT中，筛查的开始年龄和停止年龄分别介于47岁

-	60岁和69岁-80岁之间，吸烟量介于15包年-30包年，戒烟最短时间为10年。目前，尚无证据支持开始和停止筛查的具体年龄。在目前唯一证明LDCT筛查有效

的	NLST试验中，高危人群的纳入标准为：年龄为55岁-74岁，至少有30包/年吸烟史，且如果戒烟，则戒烟时间<15年。

在定义筛查的年龄区间时有几个问题需要考虑，包括肺癌的年龄别发病率和预期寿命。在我国，45岁以下的肺癌年龄别发病率相对较低，但随后显著增加，在80岁-84岁时达到高峰。我国男性在50岁

-	54岁、55岁-59岁、60岁-64岁、65岁-69岁、70岁-74

岁、 75岁-79岁、80岁-84岁、85岁及以上年龄段的发病率分别为72、139、211、288、408、499、540、465

（1/105）[29]。2015年，中国人口的预期寿命为76岁[30]。此外，75岁-79岁时的预期寿命为9年，如此则只有一半的中国人口预期可存活至84岁。很明显，肺癌的危险随年龄的增加而增大，但由于老年人其他疾病的竞争死亡风险及身体状况的不断下降，很难对年龄为75岁或更大的老人参加LDCT筛查的获益和危害进行权衡。

在	8项RCT中，除NELSON试验外，其他研究的

LDCT筛查间隔均为1年，而NELSON试验中LDCT筛

查时间则为第1年、第2年和第4年。在队列研究中，分别有1项筛查间隔为半年和2年，其他研究则均为每年筛查1次。



基于这些数据，本指南建议参加年度性LDCT筛查的个体为年龄介于50岁-74岁之间的吸烟者，至少

有	20包/年吸烟史，如已经戒烟则戒烟时间不得超过5年。如果某些高发地区有其他重要的肺癌危险因素也可作为筛选高危人群的条件，如宣威无通风或通风较差室内燃煤年数≥15年；个旧项目点有10年或更长的坑下作业或冶炼史。近5年有癌症病史（非黑色素性皮肤癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌除外）、不能耐受可能的肺癌切除手术或有严重影响生命疾病的个体则不建议进行LDCT筛查。

3.	3 低剂量螺旋CT筛查中结节的管理 在上述的RCT或队列研究中，关于阳性结节的定义、不同特征结节进一步检查的方法以及是否区分基线筛查和年度筛查方面并不一致。然而，如何确定结节的最佳管理方案来区分肺部良恶性质目前尚无定论。在NLST试验中，直径4 mm及以上的结节需接受进一步检查。本指南中，结节的管理方案采用了中国农村肺癌早诊早治项目的技术方案。

3	.3.1 阳性结节的定义 低剂量螺旋CT筛查发现的结节可分为两大类：①肯定良性结节或钙化性结节；②不确定结节或非钙化性结节，此类结节根据结节性质及大小确定随访原则，并根据随访中结节的生长特性确定是否进行临床干预。

基	线筛查：若实性结节或部分实性结节直径≥5 mm，或非实性结节直径≥8 mm，或发现气管或/及支气管可疑病变，或低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节或肺癌包块，应当进入临床治疗程序则定义为阳性。

年度筛查：发现新的非钙化性结节或气道病变，或发现原有的结节增大或实性成分增加，则定义为阳性。

3.	3.2 结节管理和进一步诊断

3	.3.2.1 基线筛查检出的结节（图1） CT检查阴性者， < 5 mm 的实性结节或部分实性结节，以及 < 8 mm的非实性结节： 12个月后按计划进入下一年度的LDCT复查 。 5 mm-14 mm的实性结节或部分实性结节，以及8 mm-14 mm非实性结节：筛查后3个月进行LDCT复查。如果结节增大，由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；如结节无变化，进入下一年度LDCT复查。对于直径≥15 mm结节，有两种方案：①由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；②抗炎治疗5天-7天，休息1月后复查。如果


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中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2		·71·
病灶完全吸收，进入下一年度LDCTCT复查；如果结	果结节无增大，进入下一年度LDCT复查。
节无变化，由多学科高年资医师会诊，决定是否进入	年度LDCT复查发现原有的肺部结节明显增大或
临床治疗；如果结节部分吸收，3个月后进行LDCT	实性成分明显增多时，应进入临床治疗程序。
复查，结节增大或无变化者，由多学科高年资医师会	年度筛查中发现的气管或/及支气管可疑病变，
诊，决定是否进入临床治疗；结节缩小或完全吸收	处理同基线筛查。
者，进入下一年度LDCT复查。	3.3.3   临床干预
低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节	临床干预包括以下几种情况：
或肺癌包块，应当进入临床治疗程序。	1.低剂量螺旋CT检查发现气道病变者，应该施
LDCT筛查如发现气管或/及支气管可疑病变，应	行纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查阳性，且适
进行临床干预，并进行纤维支气管镜检查，并在必要	合于外科手术治疗者，应当施行外科手术为主的多学
时进一步随诊或者临床治疗。	科综合治疗。纤维支气管镜检查阴性者，则进入下一

3.	3.2.2 年度筛查结节管理（图2） 对于年度LDCT 年度LDCT复查，或者根据不同情况3个月、6个月后复查发现新的非钙化性结节，若结节直径 ≤3 mm， 6 LDCT复查或者纤维支气管镜检查。

个月后LDCT复查；如果结节增大，由多学科高年资	2.低剂量螺旋CT诊断为肺癌或高度疑似肺癌者
医师会诊，决定是否进入临床治疗程序；如果不需要	1）低剂量螺旋CT筛查高度怀疑为肺癌的肺部阳
临床治疗则进入下一年度LDCT复查；如果结节未增	性结节者，应当由高年资的胸外科、肿瘤内科、呼吸
大，按计划进入下一年度LDCT复查。	科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行临
若结节直径>3 mm，3个月后LDCT复查若有必要	床治疗，以及采取什么方法进行治疗。对于适合于外
可先进行抗炎治疗，如果随诊中结节增大，由多学科	科手术治疗者，一定首选外科治疗。
高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；如果结节	2）低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发
完全吸收，则进入下一年度LDCT复查；如果结节部	结节或肺癌包块，应当进入临床治疗程序，经临床检
分吸收，于6个月后再行LDCT复查；如结节增大，由	查适合外科手术治疗者，施行外科手术为主的多学科
多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；如	综合治疗。




																												阴性								下年度LDCT
					气道病变
																纤维支气管镜
										临床干预
																											多
																					阳性													临床治疗

																																		学

																																		科
			◆阴性
																																						下年度LDCT
																													会
			◆结节															下年度
																												诊
																				LDCT

				NS<8 mm



				S/PS<5 mm
																											缩小或
基																																下年度LDCT

																															完全吸收
线


				S/PS≥5 mm																3个月后

筛				NS≥8 mm																LDCT						无变化

																																或增大			多
																	部分吸收																				临床治疗

查
											抗炎治疗1周，																							学



															未吸收																	科
			≥15 mm
						1个月后CT
																																无需临床				下年度
																																		会


																																										治疗				LDCT
																	完全吸收							年度LDCT					诊




		临床诊断
								临床治疗
		为肺癌





图 1 基线筛查流程及结节管理。NS：非实性结节；S：实性结节；PS：部分实性结节。

Fig 1 Baseline screening process and nodule management. *NS: Nonsolid nodule; S: Solid nodules; PS: Partial solid nodules. CT: computed tomogra-

phy; LDCT: Low-dose computed tomography.



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·72·											中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 2 月第 2 1 卷第 2 期Chin J Lung Cancer, February 2018, Vol.21, No.2

																								阴性							下年度LDCT

				新发气道病变			临床干预						纤维支气管镜
																							多
																									阳性														临床治疗

																													学


																														科
				阴性或上年度				下年度LDCT
																								会								下年度LDCT
				结节无变化																										诊

	年


	度
				上年度结节增大
									临床治疗
	筛			或实性成分增多


	查
																																							下年度LDCT
																													未增大

				新出现非钙化																			6个月后



				结节，≤3 mm																			LDCT
																																多
																										增大											临床治疗



																	部分吸收														学


																																			科
				新出现非钙化
								3个月后
																														会
														增大
				结节，>3 mm					LDCT

																															诊					无需治疗				下年度LDCT



																	完全吸收						下年度LDCT





图 2 年度筛查流程及结节管理。NS: 非实性 S: 实性结节 PS: 部分实性结节。

Fig 2 Annual screening process and nodule management. *NS: Nonsolid nodule；S：Solid nodules；PS: Partial solid nodules. CT: computed tomog-

raphy; LDCT: Low-dose computed tomography.




3.低剂量螺旋CT诊断为肺癌或高度怀疑为肺癌的肺部单发、多发结节或肺部包块，由于肿瘤原因、患者心肺功能异常不能耐受外科手术治疗，或者患者本人不愿意接受外科手术治疗者，为明确病变性质进行的经皮肺穿刺活检标本送病理检查及肺癌驱动基因检测。通过经皮肺穿刺活检明确诊断为肺癌者，应当给予化疗为主的多学科综合治疗。

3.	4 筛查与戒烟结合 多项研究表明，当LDCT筛查发现异常后，肺癌筛查的参与可以给吸烟者戒烟提供机会，建议其戒烟，但这种戒烟教育的效果目前尚无定

论[31,32]。但有研究表明，戒烟与年度性LDCT筛查结合可使LDCT筛查的成本效果增加20%-45%[33]。ACCP

指南中也强调了戒烟的必要性[28]。因此，LDCT筛查并非是要替代戒烟，而是要在LDCT筛查中开展戒烟的宣传教育，将二者紧密结合进行。

3.	5 知情同意与共同决策 虽然LDCT筛查可降低肺癌死亡率，但其仍具有一些潜在的危害，如辐射危险和过高的假阳性结果，进而导致不必要的有创检查。因此，让适合参加筛查的高危个体充分了解LDCT筛查的益处、局限性及潜在的危害非常重要。他们接受LDCT筛查建议前应该与医生或其他医疗专业人员对这些问题进行讨论和共同决策。





4	讨论


本	指南与2015年版指南比较，本版本主要在基线筛查部分补充了LDCT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节或包块，以及明确了在何种情况下进行临床干预。此外，也详细介绍了LDCT扫描参数。这主要是考虑了我国不同级别的医疗机构专业人员的技术水平存在较大差异，有必要根据不同的筛查结果给予特定的随访或干预措施，从而使筛查和干预、治疗路径更为明确。

多数LDCT筛查的研究根据年龄和吸烟量来选择高危人群，然而，越来越多的证据表明，危险预测模型可能有助于更为精准的筛选适合肺癌LDCT筛查的

高危个体[34-36]。美国一项研究在利用PLCO试验对照的数据建立一种肺癌危险预测模型，并在PLCO筛查组和NLST参与者及美国50岁-80岁的吸烟者中进行了验证，结果发现与USPSTF标准相比，基于模型选择高危人群进行筛查可避免更多的肺癌死亡，并可降低

避免肺癌死亡所需的筛查人数[37]。NCCN和AATS肺癌筛查指南中也考虑了其他危险因素。将来，需要进一步构建和验证肺癌风险预测模型来提高筛查效果，降低筛查费用。

当建议肺癌高危个体接受LDCT筛查时，也会产


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生一些潜在的危害[11]。其中最突出的是假阳性率过高；不必要且有创的检查，这可能导致患者的损伤；焦虑以及医疗资源的浪费。在我们的筛查建议中，基线筛查阳性结节的最小直径为 5 mm，大于NLST试验中的4 mm，这可在保证不影响早期肺癌检出的前提下使结节检出阳性率降低20%。已有报道发现基于患者个体及结节特征来预测筛查检出的肺结节为恶性的统计模型[38]。基于年度筛查中结节的体积倍增时间在区分结节的良恶性中也具有重要作用，这种方法已应用于荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）[39]。将来，我们也将根据这些试验的研究结果来修订本肺癌筛查指南。

肺癌LDCT筛查另一个潜在的危害是辐射，特别是对于肺癌发病危险较低的个体，更应该进行权衡。有研究表明，年龄在50岁以下的人群中，归因于LDCT筛查的死亡率的降低程度并未超过辐射的危险[40]。但对于年龄为50岁或更大，且为现在或曾吸烟者（≥20包/年）的肺癌高危个体中，因筛查而产生的死亡率获益大于辐射致癌的危险[41]。CT设备和扫描参数设置中技术的进步将会使辐射剂量更低，从而使肺癌LDCT筛查的辐射危险进一步降低。

到目前为止，肺癌LDCT筛查引起的肺癌死亡率的获益仅见于组织性筛查。因此，尚不推荐肺癌的机会性筛查。与NLST试验类似，其他多数RCT和队列研究均在医学研究中心、大型医院中进行，研究团队中包含多学科领域的专家，并制定了明确的纳入标准和结节管理方案。由于不同国家间肺癌的流行情况、医疗保健系统及人群对肺癌筛查的接受程度或依从性并不相同，NLST的研究结果能否在中国推广尚不明确。一些机构已经建议，对于不同地区和国家，可开展示范性项目来评估在本地区开展肺癌LDCT筛查的可行性及相关的不确定性[28]。中国已于2010年开展了一项前瞻性、多中心的肺癌筛查示范项目来探讨在中国开展肺癌LDCT筛查的可行性[15]。

分子标志物可能有助于鉴别可能因肺癌LDCT筛查获益的肺癌高危人群，从而降低筛查费用，减少筛查相关的危害。此外，分子标志物和肺癌LDCT筛查的联合应用可能降低过高的假阳性结果[42]。NLST试验已经建立了包括血、痰和尿液样本的生物样品库，以便发现和验证确定肺癌高危个体、区分结节良恶性，以及预测肿瘤生物学行为的标志物[43]。但目前研究中报道的大量肺癌早期标志物的诊断性能尚需基于



大样本量人群的前瞻性研究验证。

综上所述，目前肺癌已成为我国癌症死亡的首位原因，且预后极差。肺癌LDCT筛查获益已得到随机对照试验研究的证实。为使获益最大化并减少LDCT所致伤害，肺癌LDCT筛查应以组织性筛查的方式开展，并且肺癌高危个体在参加LDCT筛查之前，应与医生或其他医疗专业人员对这些问题进行讨论和共同决策。如何筛选高危人群，如何寻找LDCT筛查出的肺部结节的最佳管理策略，是未来提高肺癌LDCT筛查获益，减少潜在危害的关键环节，我国应在这些方面积极开展相应的前瞻性研究。

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Cite this article as: Zhou QH, Fan YG, Wang Y, et al. China National Lung Cancer Screening Guideline with Low-dose Computed

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中国肺癌杂志 2 0 1 7 年 1 月第 2 0 卷第 1 期  Chin J Lung Cancer, January 2017, Vol.20, No.1	· ·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2017.01.01	·专家共识·


中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）

石远凯  孙燕  于金明  丁翠敏  马智勇  王子平  王东  王征  王孟昭  王燕  卢铀  艾斌  冯继锋刘云鹏  刘晓晴  刘基巍  伍钢  曲宝林  李学记  李恩孝  李薇  宋勇  陈公琰  陈正堂  陈骏  余萍吴宁  吴密璐  肖文华  肖建平  张力  张阳  张沂平  张树才  宋霞  罗荣城  周彩存  周宗玫  赵琼胡成平  胡毅  聂立功  郭其森  常建华  黄诚  韩宝惠  韩晓红  黎功  黄昱  史幼梧



China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Brain Metastases of Lung Cancer (2017 version)
Yuankai SHI1, Yan SUN1, Jinming YU2, Cuimin DING3, Zhiyong MA4, Ziping WANG5, Dong WANG6, Zheng WANG7, Meng-zhao WANG8, Yan WANG1, You LU9, Bin AI7, Jifeng FENG10, Yunpeng LIU11, Xiaoqing LIU12, Jiwei LIU13, Gang WU14, Baolin QU15, Xueji LI16, Enxiao LI17, Wei LI18, Yong SONG19, Gongyan CHEN20, Zhengtang CHEN21, Jun CHEN22, Ping YU23, Ning WU16, Milu WU24, Wenhua XIAO25, Jianping XIAO16, Li ZHANG8, Yang ZHANG22, Yiping ZHANG26, Shucai ZHANG27, Xia SONG28, Rongcheng LUO29, Caicun ZHOU30, Zongmei ZHOU16, Qiong ZHAO31, Chengping HU32, Yi HU15, Ligong NIE33, Qisen GUO3, Jianhua CHANG34, Cheng HUANG35, Baohui HAN36, Xiaohong HAN1, Gong LI37, Yu HUANG1, Youwu SHI1

1National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, 100021 Beijing, China; 2Shandong Province Cancer Hospital, 250117 Jinan, China; 3The Fourth Hospital of Hebei Medical University, 050000 Shijiazhuang, China; 4Henan Province Cancer Hos-pital, 450008 Zhengzhou, China; 5Beijing Cancer Hospital, 100142 Beijing, China; 6Daping Hospital, Third Military Medical Uni-versity, 400042 Chongqing, China; 7National Center for Geriatric Medicine/Beijing Hospital, 100730 Beijing, China; 8Peking Union Medical College Hospital, 100730 Beijing, China; 9West China Hospital of Sichuan University, 610041 Chengdu, China; 10Jiangsu Cancer Hospital, 210009 Nanjing, China; 11The First Hospital of China Medical University, 110001 Shenyang, China; 12The 307th Hospital of Chinese People’s Liberation Army, 100071 Beijing, China; 13The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, 116011 Dalian, China; 14Huazhong University of Science and Technology Union Hospital, 430022 Wuhan, China; 15Chinese People’s Liberation Army General Hospital, 100853 Beijing, China; 16National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, 100021 Beijing, China; 17The First Affiliated Hospital of Xi 'an Jiaotong University, 710061 Xi’an, China; 18The First Hospital of Jilin University, 130021 Changchun, China; 19Nanjing General Hospital, 210002 Nanjing, Chi-



作者单位：100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（石远凯，孙燕，王燕，韩晓红，黄昱，史幼梧）；250117 济南，山东省肿瘤医院（于金明，郭其森）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院（丁翠敏）；450008 郑州，河南省肿瘤医院（马智勇）；100142 北京，北京大学肿瘤医院（王子平）；400042 重庆，第三军医大学大坪医院（王东）；100730 北京，国家老年医学中心/北京医院（艾斌，王征）；100730 北京，北京协和医院（王孟昭，张力）；610041 成都，四川大学华西医院（卢铀）；210009 南京，江苏省肿瘤医院（冯继锋）；110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院（刘云鹏）；100071 北京，中国人民解放军第307医院（刘晓晴）；116011 大连，大连医科大学附属第一医院（刘基巍）；430022 武汉，华中科技大学协和医院（伍钢）；100853 北京，中国人民解放军总医院（曲宝林，胡毅）；100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院（李学记，肖建平，吴宁，周宗玫）；710061 西安，西安交通大学第一附属医院（李恩孝）；130021 长春，吉林大学第一医院（李薇）；210002 南京，中国人民解放军南京总医院（宋勇）；150081 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（陈公琰）；400037 重庆，第三军医大学新桥医院（陈正堂）；116027 大连，大连医科大学附属第二医院（张阳，陈骏）；610047 成都，四川省肿瘤医院（余萍）；810000 西宁，青海大学附属肿瘤医院（吴密璐）；100048北京，中国人民解放军总医院第一附属医院（肖文华）；310022 杭州，浙江省肿瘤医院（张沂平）；101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院（张树才）；030013 太原，山西省肿瘤医院（宋霞）；510315 广州，南方医科大学肿瘤中心（罗荣城）；200433 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存）；310003 杭州，浙江大学附属第一医院（赵琼）；410008 长沙，中南大学湘雅医院（胡成平）；100034 北京，北京大学第一医院（聂立功）；200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院（常建华）；350014 福州，福建省肿瘤医院（黄诚）；200030 上海，上海交通大学附属胸科医院（韩宝惠）；100039 北京，中国武警总医院（黎功）（通讯作者：石远凯，E-mail: syuankai@cicams.ac.cn）



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na; 20Harbin Medical University Cancer Hospital, 150081 Harbin, China; 21Xinqiao Hospital of Third Military medical University, 400037 Chongqing, China; 22The Second Hospital of Dalian Medical University, 116027 Dalian, China; 23Sichuan Cancer Hospital, 610047 Chengdu, China; 24Qinghai University Affiliated Cancer Hospital, 810000 Xining, China; 25The First Affiliated Hospital of Chinese People’s Liberation Army General Hospital, 100048 Beijing, China; 26Zhejiang Cancer Hospital, 310022 Hangzhou, China; 27Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 101149 Beijing, China; 28Shanxi Province Cancer Hospital, 030013 Taiyuan, China; 29TCM-Integrated Cancer Center of Southern Medical University, 510315 Guangzhou, China; 30Tongji University Affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, 200433 Shanghai, China; 31The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, 310003 Hangzhou, China; 32Xiangya Hospital Central South University, 410008 Changsha, China; 33Peking University First Hospital, 100034 Beijing, China; 34Fudan Universitay Shanghai Cancer Center, 200032 Shanghai, China; 35Fujian Cancer Hospital, 350014 Fuzhou, China; 36Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, 200030 Shanghai, China; 37General Hospital of Armed Police, 100039 Bei-

jing, China

Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn




一、概述


原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月-2个月。放射治疗技术的进步和分子靶向治疗等新疗法的迅速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗手段和更多的期待，手术、放疗及化疗等治疗手段的综合应用在一定程度上延长了肺癌脑转移患者的生存期、显著地改善了生活质量。肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一。《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》[1]、《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[2]和《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》[3]的颁布，对我国原发性肺癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》。

二、流行病学


脑转移性肿瘤包括脑实质转移（brain metastasis, BM）

和脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干[4]。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率上升，诊疗技术不断发展，使患者生存期延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌[5]，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[6-8]。各组织学类型肺癌脑转移的发





生率存在差异，美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%[9]。小细胞

肺癌（small cell lung cancer, SCLC）首次就诊时脑转移发生率为10%，诊疗过程中为40%-50%，存活2年以上的患者脑转移达60%-80%，是影响SCLC患者生存及生活质量的重要因素之一[10]。

三、临床表现


肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性又各有特点。

（一）脑实质转移

脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。

1.	颅内压增高

颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和

视神经乳头水肿。除这三个主征外，还可出现复视、黑朦、视力减退，头晕、淡漠、意识障碍，二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。

2.	局灶性症状和体征

大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激

症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：①精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；②癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；③感觉障碍：为顶叶转移瘤


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的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉及对侧肢体的位置觉障碍；④运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；⑤失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；⑥视野损害：枕叶及顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。

丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和/或刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感与记忆障碍。

小脑转移瘤的临床表现：①小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；②小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；③肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水及颅内压增高表现。

脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪及感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置：如第III对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第V、VI、VII、VIII对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第IX、X、XI、XII对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。

（二）脑膜转移

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。

脑膜转移的主要临床表现有：①脑实质受累及脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；②颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；③颅内压增高表现（头痛、呕吐、视乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；④如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。

四、辅助检查


1.	头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高



异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价及随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。

2.	头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）：

CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶；典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价及治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查。

3	. 正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/CT, PET- CT）：PET- CT 能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时

可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，简称为FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。

4.	腰椎穿刺及脑脊液检查：腰椎穿刺可行脑脊液压力检测，收集脑脊液并完善脑脊液常规、生化及细胞学病理诊断检查，脑转移尤其是软脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查见癌细胞可明确诊断。

5.	血清肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）等，SCLC具

有神经内分泌特征，可有促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, ProGR P）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB, CK-BB）以及嗜铬蛋白A（chromograninA, CgA）

等的释放异常。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。

6.	分子病理检测：对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因等的检测。脑脊液标本经细胞学病理诊断后，如查见癌细胞，可以应用脑脊液标本中癌细胞和/或无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。

五、治疗


（一）治疗原则


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肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上，进行针对脑转移的治疗，包括手术、全脑放疗（whole brain

radiotherapy, WBRT）、立体定向放射治疗（stereotactic

radiotherapy, SRT）、化疗和分子靶向治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大程度地延长患者生存时间。

1.	NSCLC脑转移的治疗

对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗：①EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal

growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）

一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期NSCLC患者，应行全身化疗。

对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用以下治疗方案：①手术切除脑转移瘤（详见“手术治疗”）；②SRT；③ SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或

SRT。

2.	SCLC脑转移的治疗

对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT。之前接受过WBRT的复发患者再次进行WBRT要谨慎评估。

（二）手术治疗

较化疗、放疗等其他治疗方法，手术具有如下优点：①全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；②获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；③手术能通过切除全部肿瘤而达到局部治愈。

1.	手术适应证

（1）活检术：明确病理、分子或基因类型，指导下一步治疗。

1)	肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；

2)	肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于鉴

别；

3)	明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效

果。

（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期，手术选



择应该谨慎。

1)	脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。而虽为单发但对放、化疗敏感的病理类型，如SCLC等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。

2)	多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上脑转移病灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。

3)	肿瘤大小：肿瘤最大径大于3 cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于1 cm-3 cm，则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。

4)	肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医生可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功能区的手术致残率为高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上不首选手术。

2.	手术方法

（1）手术辅助技术

目前，多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤，对功能区转移瘤手术十分重要。

（2）手术入路

1)	大脑皮质下转移瘤：经皮质入路，环形切开肿瘤表面薄层脑组织，全切肿瘤。但如肿瘤位居功能区，则严禁此做法，应在肿瘤表面皮质或脑沟做纵向切口，先瘤内分块切除，再全切肿瘤，尽量减少对瘤周脑组织的损伤。

2)	位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤：经脑沟入路，分开脑沟，在其侧面或底部切除肿瘤。

3)	脑白质深部转移瘤，可经皮质或经脑沟入路切

除。

4)	岛叶转移瘤则分开侧裂切除肿瘤。

5)	中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。

6)	脑室肿瘤则可经胼胝体或皮层入路切除。

7)	小脑转移瘤切除则以最短的经小脑实质径路为

佳。

（3）对于脑膜转移的患者，可植入Ommaya储液囊行


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脑室内化疗，对合并交通性脑积水的患者可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会。

（4）复发脑转移瘤的再次手术

脑转移瘤的术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，如经肿瘤个数、全身状况等因素整合考量适合手术，则再次手术也能够改善患者的生活质量和预后。

（三）放射治疗

1. WBRT

WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗措施之一，可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控，50%脑转移患者死于颅内病变进展。WBRT仅可延迟0.5年-1年颅内新发灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶[11]。在SRT及各种分子靶向治疗等综合手段迅速发展的今天，许多NSCLC脑转移患者生存期明显延长，脑转移进展时间延迟，即使对于多发性脑转移瘤的患者，约50%亦可避免接受WBRT[12]。故对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证包括：①NSCLC脑转移患者立

体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）失败

后的挽救治疗；②多于3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；③NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；④对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；⑤广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；⑥SCLC患者之前接受过脑

预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。

关于肺癌脑转移患者WBRT照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为30 Gy/10 f 和40 Gy/20 f可作为大部分患者的方案，美国国立综合癌症网络（National

Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中加入37.5

Gy/15 f的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以20 Gy/5 f的短疗程WBRT分割方案。然而，对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程WBRT，主要考虑该原发肿瘤可能对全身治疗比



较敏感，患者可能有一定的生存期，短疗程放疗会给患者带来晚期毒性反应[13]。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓36 Gy/1.8 Gy/20 f。治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况及对认知功能的影响，合理地选择剂量分割，并结合术后、SRT进行进一步的研究。

随着肺癌脑转移患者的生存时间逐渐延长，必须注意到WBRT导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期及晚期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关[14]。因此，多项研究探索保护海马的WBRT，将海马区最大剂量限制在9 Gy-16 Gy，可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率

仅为1.4%-4.5%[15-18]。

2. SRT

SRT在脑转移的治疗包括：SRS、分次立体定向放

射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。2006年美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）和美国神经外科医师协会（American Association of Neurological Surgeons, AANS）联合定义SRS为单次剂量或者2-5分次的SRT。SRS

具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。最初SRS仅推荐用于单发小体积转移瘤的治疗，而随着放疗机器及图像引导设备的日渐先进，SRS与FSRT的适应证越来越广泛。目前SRT/FSRT治疗的主要适应证为：①单发直径4 cm-5 cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；②≤4个转移灶的初程治疗；③WBRT失败后的挽救治疗；④颅内转移灶切除术后的辅助治疗；⑤既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS；⑥局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。

对于1个-4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能[19-22]。多项研究表明，5个以上甚至10个以上的转移病灶应用SRT作为初程治疗亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率（disease control rate, DCR）[23-26]。因此，SRT在多发脑转移瘤的治疗中展现了越来越大的潜力。不可否认的是，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，因此，对于多发性脑转移瘤患者，初程SRT后需进行密切随访，一般2个月-3个月复查一次，监测颅内新发病灶的发生，并且应对患者


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进行颅内远转风险分层。国内外研究提出的高危因素有：大于4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于6 cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于60个月等[27-29]，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。

对于大体积病灶（通常为>3 cm），单次的SRS难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，因此建议采用

FSRT。目前文献报道采用SRS/FSRT/HSRT治疗大体积脑转移瘤的1年DCR为61%-96.6%，不良反应可耐受[30-34]。

FSRT的单次剂量建议3.5 Gy-4 Gy，总剂量52.5 Gy-60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予40 Gy-50 Gy剂量后休息1个月-2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。

由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗实为必要，尤其对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS/FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%-81%的患者免于接受
WBRT[35-38]。

（四）内科治疗

1.	NSCLC脑转移的化疗

化疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一，也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益[39-41]。

培美曲塞在非鳞癌NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞癌NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组总生存（overall survival, OS）明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治的NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT治疗，脑转移病

灶的有效率（overall response rate, ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月[40]。培美曲塞可成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择[41,42]。

替莫唑胺是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长生存时间[43]。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的



DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗方法[44,45]。目前相关报道多为II期临床研究，显示替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的III期研究进一步证实。

2.	SCLC脑转移的化疗

化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。对于初治的SCLC脑转移患者，环磷酰胺/依托泊苷/长春新碱、顺铂/依托泊苷/长春新碱、环磷酰胺/阿霉素/依托泊苷三个化疗方案均具有一定疗效，脑转移病灶的ORR为27%-85%[46-48]。一线化疗对于脑转移病灶的疗效低于颅外病灶的疗效[48]。含铂的足叶乙甙或伊立替康二药方案是SCLC的标准一线化疗方案。卡铂单药治疗有症状的脑转移患者的ORR是44%，而卡铂联合伊立替康方案的疗效则是65%[49]。因此，建议对于广泛期SCLC伴有无症状的脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。

已经有小样本研究显示，替尼泊苷和拓扑替康在SCLC脑转移治疗中具有一定的疗效和良好的安全性，可作为SCLC脑转移患者的治疗选择[49-52]。
3.	鞘内注射

鞘内注射化疗是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高

脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘注给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘注误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性，缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化及细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。

4.	分子靶向治疗

尽管目前尚没有批准专门用于NSCLC脑转移的分子靶向治疗药物，但是近年来大量临床研究结果显示，分子靶向药物为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。

（1）EGFR-TKIs

越来越多学者关注 EGFR-TK Is 在 NSCLC脑转移患者中的治疗作用。多数前瞻性II期临床研究入组的患者为EGFR基因敏感突变高发的人群，如：东亚、非吸烟

和腺癌等，OR R在32%-89%之间，中位无进展生存时间（progression-free surviral, PFS）在6.6个月-23.2个月，中位


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OS在12.9个月-21.9个月[53-60]。

EGFR-TKIs脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移有治疗作用，可用于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者的治疗[61]。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗可获得较好的客观缓解率。吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR为87.8%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS为21.9个月，吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月，此外，EGFR 19号外显子缺失突变的患者较EGFR 21号外显子L858R突变的患者预后更好[57]。厄洛替尼二线治疗无症状的NSCLC脑转移的中位颅内PFS为10.13个月，中位OS为18.9

个月[58]。BRAIN研究（CTONG1201）结果显示，与WBRT±

化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的EGFR基因敏感突变型晚期NSCLC患者的颅内PFS和颅内ORR，中位颅内PFS分别为4.8个月和10.0个月（HR=0.56, P=0.014）；6个月颅内PFS率分别为48.0%和72.0%（P<0.001），颅内ORR分别为40.9%和67.1% （P<0.001）[62]。

奥希替尼（Osimertinib, Tagrisso, AZD9291）为第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞[63]。2015年11月13日美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准奥希替尼上市，适应证为EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC。动物实验显示，奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼和阿法替尼更高，药峰浓度（maximum

concentration, Cmax）脑组织/血浆比（Brain/plasma Cmax

ratio）在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21

和<0.36[64]。对于一线EGFR-TKI治疗后进展并伴有EGFR

T790M突变的NSCLC脑转移患者，奥希替尼治疗与培美

曲塞联合铂类化疗的PFS分别为8.5个月和4.2个月[65]。中国针对NSCLC脑转移的APOLLP研究（clinical trial号：NCT02972333）已经开始，以评估奥希替尼在中国EGFR-

TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的疗效和安全性。

关于EGFR-TKIs联合WBRT或SRT是否可获益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究结论不甚一致，可能与入组人群选择与治疗方案不同有关，建议结合基因表达状态、组织学和临床数据（体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等）区分获益人群，并选择合适时机进行联合治疗[66,67]。

在临床的医疗实践中，部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对



这样的患者还应择期适时进行SRT或WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用SRS能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。

（2）ALK抑制剂

A	LK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因阳性率约为5%[68]。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%-11%[69,70]。克唑替尼是一种口服的ALK酪氨酸激酶受体抑制剂。与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高[71,72]。

对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型ALK酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼（Ceritinib, LDK378）

和阿雷替尼（Alecensa, Alectinib）等。II期临床研究结果显示，阿雷替尼对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效，尤其对于脑转移病灶，DCR为83%[73]。2015年12月11日美国FDA批准阿雷替尼上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。

5.	抗血管生成药物

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascular

endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化单克隆抗

体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的[74-76]。回顾分析多项临床研究结果显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似[77]。

（五）对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅压，可选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用[78]。头痛明显患者可予止痛对症治疗。

1.	甘露醇

20%甘露醇125 mL-250 mL静脉注射，依据症状每6-8

小时一次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。既往国内外动物及临床研究表明，甘露


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表 1 肺癌脑转移分级预后系统预后评分标准

预后因素	0分	0.5分	1分

年龄（岁）	>60	50-60	<50
卡氏评分（分）	<70	70-80	90-100
颅外转移	有	-	无
脑转移数目（个）	>3	2-3	1






醇具有暂时性开放血脑屏障，促进肿瘤化疗药物向患者颅脑病灶渗透，提高颅内血药浓度及疾病缓解率的作用[79]。
2.	糖皮质激素

糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，

具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。常用剂量是10 mg-20 mg静脉推注，然后4 mg-6 mg静脉注射，每6 h重复。高剂量（>32 mg/d）有出现消化道出血等不良反应的风险，因此，大剂量应用一般不超过48 h-72 h。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的副作用，防止消化性溃疡、血糖升高等不良反应的发生。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。

3.	利尿剂

呋塞米20 mg-40 mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24 h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。

4.	抗癫痫治疗

部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分

患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。

六、预后


在分级预后系统（Graded Prognostic Assessment, GPA）基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性GPA（diagnosis-specific, DS-GPA）。DS-GPA中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、卡氏评分（Karnofsky, KPS）、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表1。0分-1分、1.5分-2分、2.5分-3分和3.5分-4分

NSCLC患者的中位OS分别为3.02个月、5.49个月、9.43个月和14.78个月；而0分-1分、1.5分-2分、2.5分-3分和3.5分-4分SCLC患者的中位OS分别为2.79个月、4.90个月、7.67个月和





17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0个月和4.9个月[80]。

七、随访


肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每2个月-3个月随访1次，病情变化时随时就诊，以根据病情变化采取相应的诊疗措施。

本专家共识的制订参考了国内外权威的肺癌诊疗指南以及最新的研究进展。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异，需根据具体情况决定每位患者的治疗策略，本共识仅供参考。

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中国肺癌杂志 2 0 1 7 年 1 月第 2 0 卷第 1 期	Chin J Lung Cancer, January 2017, Vol.20, No.1	·11·


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专家组成员

顾问

孙燕	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

于金明	山东省肿瘤医院放射治疗科

组长

石远凯	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

执笔人

总执笔人

石远凯	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

影像诊断部分执笔人

吴宁	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科、PET-CT中心

分子病理部分执笔人

王征	国家老年医学中心/北京医院病理科




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·12·	中国肺癌杂志 2 0 1 7 年 1 月第 2 0 卷第 1 期	Chin J Lung Cancer, January 2017, Vol.20, No.1


血清肿瘤标志物部分执笔人

韩晓红	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院检验科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

神经外科部分执笔人

李学记	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科

放疗部分执笔人

肖建平	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科

周宗玫	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科

委员（排名不分先后，按姓氏笔画为序）

丁翠敏	河北医科大学第四医院呼吸内科

马智勇	河南省肿瘤医院肿瘤内科

王子平	北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科

王东	第三军医大学大坪医院肿瘤中心

王征	国家老年医学中心/北京医院病理科

王孟昭	北京协和医院呼吸内科

王燕	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

石远凯	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

卢铀	四川大学华西医院肿瘤科

艾斌	国家老年医学中心/北京医院肿瘤内科

冯继锋	江苏省肿瘤医院肿瘤内科

刘云鹏	中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

刘晓晴	中国人民解放军第307医院肿瘤科

刘基巍	大连医科大学附属第一医院肿瘤科

伍钢	华中科技大学协和医院肿瘤中心

曲宝林	中国人民解放军总医院放射治疗科

李学记	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科

李恩孝	西安交通大学第一附属医院肿瘤内科

李薇	吉林大学第一医院肿瘤科

宋勇	中国人民解放军南京总医院呼吸内科

陈公琰	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科

陈正堂	第三军医大学新桥医院肿瘤科

陈骏	大连医科大学附属第二医院肿瘤内科

余萍	四川省肿瘤医院肿瘤内科

吴宁	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科、PET-CT中心

吴密璐	青海大学附属肿瘤医院肿瘤内科

肖文华	中国人民解放军总医院第一附属医院肿瘤内科

肖建平	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科

张力	北京协和医院呼吸内科

张阳	大连医科大学附属第二医院肿瘤内科

张沂平	浙江省肿瘤医院肿瘤内科

张树才	首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科

宋霞	山西省肿瘤医院呼吸内科

罗荣城	南方医科大学肿瘤中心肿瘤内科

周彩存	同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科

周宗玫	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科

赵琼	浙江大学附属第一医院胸部肿瘤科

胡成平	中南大学湘雅医院呼吸内科




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中国肺癌杂志 2 0 1 7 年 1 月第 2 0 卷第 1 期	Chin J Lung Cancer, January 2017, Vol.20, No.1	·13·


胡毅	中国人民解放军总医院肿瘤内科

聂立功	北京大学第一医院呼吸内科

郭其森	山东省肿瘤医院肿瘤内科

常建华	复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

黄诚	福建省肿瘤医院肿瘤内科

韩宝惠	上海交通大学附属胸科医院呼吸内科

韩晓红	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院检验科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

黎功	中国武警总医院肿瘤科

学术秘书

黄昱	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

史幼梧	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室








Cite this article as: Shi YK, Sun Y, Yu JM, et al. China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Brain Metastases of Lung Cancer (2017 version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2017, 20(1): 1-13. [石远凯, 孙燕, 于金明, 等. 中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）. 中国肺癌杂志, 2017, 20(1): 1-13.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2017.01.01


中华病理学杂志 2019 年12 月第 48 卷第12 期 Chin J Pathol，December 2019, Vol. 48, No. 12	·913·

·共识与指南·

中国非小细胞肺癌ALK 检测临床实践专家共识

中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组；中华医学会病理学分会分子病理学组

执笔人：张静（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科100021）；王志杰（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 100021）

通信作者：应建明，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科 100021，Email：jmying@cicams.ac.cn；王洁，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科100021，Email：zlhuxi@163.com；梁智勇，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科100730，Email：liangzhiyong1220@yahoo.com

基金项目：北京市卫生与健康科技成果与适宜技术推广项目（2018-TG-58）；中国癌症基金会项目（中

国非小细胞肺癌ALK 检测模式真实世界多中心研究）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项
目（2017-I2M-2-003）

DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.12.001


Expert consensus on clinical practice of ALK fusion detection in non-small cell lung cancer in China Experts from the RATICAL study (ALK testing in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: a national-wide multicenter prospective real world data study); Molecular Pathology Committee of Chinese Society of Pathology

Corresponding authors: Ying Jianming, Email: jmying@cicams. ac. cn; Wang Jie, Email: zlhuxi@163. com;

Liang Zhiyong, Email: liangzhiyong1220@yahoo.com

【摘要】 伴有间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的肺癌是非小细胞肺癌一个重要的临床亚型。 ALK 抑制剂对伴有ALK 基因融合的晚期非小细胞肺癌患者显示出显著的临床获益。选择准确、快速、恰当的ALK 检测方法，筛选出适用ALK 抑制剂的目标人群具有重要临床意义。近年来ALK 抑制剂的研发和临床应用取得了极大的进展，获得性耐药机制逐渐阐明，同时，新的ALK检测伴随诊断平台进入临床应用。尽管大量的比对研究已经证实各检测平台间存在较高的符合率，但检测实践过程中，新的问题不断出现。针对不同检测人群、检测标本，选择恰当的检测方法，并制定、优化及遵守规范化检测流程才能获得准确的检测结果，使患者得到最大程度的获益。随着临床实践数据的不断积累、更多的关于ALK检测质控以及多中心研究的开展，为我们提供了大量的资料，并取得了共识。参与本专家共识讨论的专家均具有丰富的理论和临床实践检测经验，保证了该共识的实践指导价值。



间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合在我国非小细胞肺癌中的发生率约 5.6%［1］，其中腺癌的发生率为 6.6%~ 9.6%［2-3］。近年来ALK抑制剂的研发和临床应用取得了较大的突破，包括一代［如克唑替尼（Crizotinib）］、二代［如阿来替尼（Alectinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、Brigatinib］乃至三代 ALK 抑制剂



（Lorlatinib），可明显提高ALK 阳性晚期非小细胞肺

癌患者的客观缓解率并延长无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。选择准确、快速、恰当的ALK 检测方法，筛选出适用ALK 抑制剂的目标人群具有重要临床意义。另外，随着越来越多

的	ALK 基因罕见融合亚型的发现，以及ALK 抑制剂获得性耐药机制的阐明，临床对ALK 基因检测


·914·	中华病理学杂志 2019 年12 月第 48 卷第12 期 Chin J Pathol，December 2019, Vol. 48, No. 12


的内涵提出了更多的需求。
ALK 基因易位导致ALK 融合基因的表达（下文中提及的ALK阳性是指ALK基因易位或ALK融合基因表达），这一分子生物学基础决定了检测

ALK基因融合可以在多个分子水平上进行，包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）在DNA水平上检测ALK基因易位；即时荧光定量聚合酶链反应（real time polymerase chain reaction，RT-PCR）检测ALK 融合mRNA；免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测 ALK 融合蛋白表达，以及二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术检测DNA 水平上的易位序列或mRNA 水平上的融合序列。我国是目前全球ALK 检测伴随诊断平台应用最多的国家。大量的比对研究已经

证实了各检测平台间存在较高的符合率，但检测实践过程中仍存在较多问题，如各检测平台结果不一致病例的处理，ALK检测结果判读中不典型病例的解决路径推荐等。针对不同检测人群、检测标本，选择恰当的检测方法，并制定、优化及遵守规范化检测流程才能获得准确的检测结果，使患者得到最大程度的获益，中国病理及临床专家制定了ALK检测专家共识（2013年）［4］，对规范化ALK基因融合检测起到了重要作用。但临床实践数据的不断积累、检测问题的不断发现、新检测技术平台的应用，以及更多的关于ALK 检测质控以及多中心研究的开展，促进了本共识的达成并提供了大量的资料。参与本共识的临床、外科病理、分子病理专家均具有丰富的理论和临床实践检测经验，希望本共识能

为我国的ALK 检测提供切实的实践指导。

一、ALK 检测的临床意义

1.	伴有ALK 基因融合的不可手术晚期非小细胞肺癌患者接受ALK 抑制剂治疗，客观缓解率和 PFS 显著优于含铂化疗，并改善患者的生活质量。反之，ALK 基因融合阴性患者并不能从ALK 抑制剂治疗中获益。ALK 抑制剂针对ALK 融合基因及蛋白表达研发，多个多中心随机对照Ⅲ期临床研究证实其客观缓解率高，患者中位PFS 得到明显延

长［5-6］，这使得ALK 成为非小细胞肺癌中除了表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）外的第2个推荐检测位点，也奠定了ALK抑制剂作为一线药物治疗ALK 阳性非小细胞肺癌的基础地位。对于初治ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者，ALK 抑制剂疗效显著优于传统化疗方案，同时ALK 抑制剂相关不良反应较轻微，主要为腹泻、


恶心、呕吐等1~2 级消化道不良反应以及视觉障碍等，显著改善了患者的生活质量。
2.	伴有ALK 基因融合的非小细胞肺癌手术患者与预后差相关，无复发生存时间（recurrence-free survival，RFS）较短。研究表明，手术切除的非小细胞肺癌患者，ALK 阳性患者比EGFR 突变患者的RFS更短，提示ALK阳性患者术后应采取更积极的

随诊计划或进行辅助治疗［7］。二、ALK 检测的适用人群

1.	所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含
腺癌成分）患者均需进行ALK 检测。在我国，未经选择的非小细胞肺癌中 ALK 阳性病例约占5.6%［1］，其中肺腺癌阳性率约6.6%~9.6%［2-3］，晚期患者阳性率高于早期患者。对于晚期非小细胞肺

癌患者，ALK 基因检测能够有效筛选ALK 抑制剂获益人群。对于手术切除患者，ALK阳性非小细胞肺癌患者的预后较差。因此，本共识强烈推荐经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者，不管其分期，均需进行ALK 基因检测。

2.	经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者推荐进行ALK 检测。ALK 基因融合可在肺鳞状细胞癌中检出［8］，有多个个案报道在
鳞状细胞癌患者中检测出棘皮动物微管相关类蛋
白	4（echinoderm microtubule-associated protein-like

4，EML4）-ALK 基因融合，且可在接受ALK 抑制剂治疗中获益［9］；同时针对我国1 134 例晚期（Ⅲb~

Ⅳ期）非小细胞肺癌研究数据显示，在鳞状细胞癌

中	ALK 基因融合发生率可达3.7%［10］。除此之外，部分由活检诊断为鳞状细胞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分［11］，因此我们推荐经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者可以进行ALK 检测，以期筛选出ALK 阳性患者获得
更佳治疗方案的选择。

三、ALK 靶向药物

1.	一代ALK 抑制剂克唑替尼和二代ALK 抑制剂阿来替尼均可用于晚期ALK 阳性非小细胞肺癌

患者的一线治疗，阿来替尼优先。目前，国家药品监 督 管 理 局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市的 ALK 抑制剂包括克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼。PROFILE 1014 研究证实克唑替尼作为晚期ALK 阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗明显优于标准含铂化疗，因

此推荐克唑替尼作为一线治疗方案［5］。基于ALEX、J-ALEX 和ALESIA 研究的结果，阿来替尼作


中华病理学杂志 2019 年12 月第 48 卷第12 期 Chin J Pathol，December 2019, Vol. 48, No. 12	·915·


为晚期ALK 阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗优于克唑替尼，因此作为一线的优先推荐治疗
方案［12-13］。

2.	二代ALK 抑制剂阿来替尼和塞瑞替尼均用于晚期ALK 阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼治疗耐药后的二线治疗。ASCEND 系列研究证实了塞瑞替尼在未经治疗或经克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中的疗效均优于含铂化疗［14］，但目前NMPA尚未批准塞瑞替尼的一线适

应证，仅批准塞瑞替尼用于克唑替尼耐药后的二线治疗。其他的二代ALK 抑制剂如Brigatinib 等以及三代ALK 抑制剂Lorlatinib 等，亦显示出作为一线治疗，或经一代/二代ALK 抑制剂耐药后的后线治疗中具有应用前景的治疗效果。

四、ALK 检测基因异常类型

初治患者进行ALK 基因异常检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK 融合变体亚型检测及易位丰度检测。目前至少发现了 20 多种EML4-ALK 融合变体亚型，其中，最常见的

是	EML4 的变体1［v1：外显子13 与ALK 的外显子

20 融合（E13；A20）］和变体3v3a/b［外显子6a/b 与 ALK 的外显子20 融合（E6a/b；A20）］，这两种变体

类型约占总体的60%［1］。所有的变体都保留了 ALK 的整个酪氨酸激酶结构域和EML4 的N 末端卷曲螺旋区域，这对于ALK 的二聚化和组成型激活是必不可少的。ALK 除最常见与EML4 融合外，也可以与TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6 等基因融合［15］。研究结果显示，不同的变异亚型可能与抗ALK治疗的PFS时间相关，但限于研究人群的局限性，以及不同药物的作用机制存在差异，不同研究的结果存在差异［16-17］，因此，这些复杂的ALK变异类型及其临床意义尚待我们进一步研究。而突变丰度与疗效的关系研究也处于探索阶段。 ALK 激酶区的突变极少见于初治ALK 易位患者，主要出现于ALK 抑制剂治疗耐药后患者。目前临床实践主要依据患者有无ALK 基因易位/融合/表达来决定是否使用ALK 抑制剂。因此目前我们强烈推荐初治患者进行ALK 基因异常检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK 融合变体亚型检测及易位丰度检测。针对ALK 抑制剂耐药患者，需要考虑ALK 获得性耐药突变的相关检测。

五、ALK 检测方法及判读标准

1.Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 均可


用于ALK 基因融合检测，判读标准参照试剂盒说明书。

2.	检测结果报告格式应规范化。目前，我国 NMPA 批准了4 个技术平台的ALK 基因检测伴随
诊	断试剂，包括 ALK Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 检测平台。研究结果显示，这4 个技术平台检测试剂均具有较高的灵敏度及特异度。专家组强烈推荐这4 种方法均可用于ALK 基因融合检测，依据临床具体情况及实验室条件进行检测方法的选择，并通过必要的性能验证或性能确认，确立检测分析前、分析中和分析后全流程的标准操作程序。判读标准参考试剂盒说明书。各检测平

台结果报告应设置规范化的格式。
3.	非Ventana D5F3 抗体IHC 检测仅用于初筛。由于快速、经济、操作简单，IHC 检测方法在各病理

实验室广泛开展。目前有4种ALK抗体克隆，包括ALK1、5A4、D5F3 以及1A4。由于ALK1 灵敏度较低（67%），而1A4 的特异度较低（70%），均不推荐应用于临床；ALK 5A4 及D5F3 均具有较高的灵敏度及特异度（95%~100%）［18］，但检测实践过程中ALK 5A4 IHC 灵敏度及特异度依据阳性强度或H 评分界定值不同而不同，因此专家共识建议非Ventana D5F3抗体IHC检测仅用于ALK检测结果初筛。为规范化ALK IHC 初筛检测，我国病理专家编写了《常规免疫组织化学初筛 ALK 阳性非小细胞肺癌专家共识》［19］。

4.	对于非腺癌患者，在进行ALK Ventana-D5F3 IHC 结果判读时，应谨慎，必要时加备注。ALK Ventana-D5F3 IHC 检测试剂及判读标准是针对肺腺癌样本设计的。在临床实践中，有些低分化癌、伴神经内分泌分化、鳞状细胞癌等会有异质性或者棋盘状的假阳性着色，属于真实信号，
但是ALK 融合蛋白阴性（尤其注意活检标本），因此对于非腺癌患者，在进行ALK Ventana-D5F3 IHC 结果判读时需要格外谨慎，必要时可加备注进一步说明或建议使用其他技术平台进行验证。

5. 在进行ALK Ventana-D5F3 IHC 检测结果判

读时，对于检测结果不能确定的患者，应建议使用其他技术平台进行复检。ALK Ventana-D5F3 IHC 检测方法是目前最快速、经济的方法，且二元结果

判读标准简单。然而，在临床实践中要警惕ALK Ventana IHC 结果判读中存在的一些陷阱，避免假阳性或假阴性。首先，富含胞内黏液的实体型肺腺
癌中易出现ALK 融合基因，一方面由于胞内黏液


·916·	中华病理学杂志 2019 年12 月第 48 卷第12 期 Chin J Pathol，December 2019, Vol. 48, No. 12


非特异性吸附，易被误判为假阳性的可能，另一方面，由于黏液挤压细胞胞质，真实阳性信号易被忽视，而被错判为阴性，因此我们在判读富含黏液分泌的病例时，要格外留意阳性信号的部位及真假；其次，假阳性着色可出现于：肺泡内巨噬细胞、神经纤维及神经节细胞、呼吸道上皮细胞、坏死组织碎片及细胞外黏液吸附，在判读时要加以区分。在全国多中心研究质控数据分析中也发现了很多染色不典型、结果判读不确定的病例，针对此类情况，需再次强调标本规范化处理、室内质控、室间质评的重要性。判读时要注意以下几个要点，尤其是信号较浅、信号分布不均的情况：（1）整体染色情况（间质背景是否干净）；（2）关注亚器官定位，信号位于胞质或者胞质和胞膜（细胞核不应着色）；（3）染色相对均匀（ALK异质性少见），胞质内的着色也相对均匀（信号点大小较为均匀）；（4）注意腔缘效应以及黏液、坏死等导致的非特异性着色。总之，在进

行	Ventana-D5F3 IHC 检测结果判读时，对于结果不能确定的患者，专家共识建议使用其他技术平台进

行复检［3］。

6.	在进行FISH 结果判读时，对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必

要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。
7.	在进行FISH 结果判读时，对于存在不典型信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，应定义为不典型病例，并建议使用其他技术平台进行复检。FISH检测ALK 基因易位是经典的检测方法。但由于EML4-ALK易位是倒置易位，有些病例荧光分离信号距离较近，且断裂点附近不稳定，会产生染色体崩塌导致距离更近，加上立体空间位

置，可造成假阴性判读结果。另外，在试剂盒判读标准中，ALK 单绿信号（5′ 端荧光信号）被判为阴性，但有研究显示，部分此类病例经其他技术平台证实存在ALK 基因融合表达，且显示出对ALK 抑制剂治疗有效［20］。故本专家共识推荐，对于FISH信号不典型病例，应推荐其他技术平台进行复检。

8.	在进行RT-PCR 结果判读时，对于Ct 值在阈值范围附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。基于RT-PCR检测ALK 融合基因表达方法的灵敏度和特异度均较高，但因为RT-PCR 只能检测已知ALK 融合基因

类型，所以存在假阴性可能。同时，因涉及基于 mRNA 的PCR 扩增，其对于检测环境和标本质量都有比较高的要求，因此应强化内、外部质控，避免污


染。对于Ct 值在阈值范围附近的患者，在进行结果判读时需要谨慎对待，需结合标本质量、肿瘤细胞含量、质控情况等综合分析。必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。

9.	在进行NGS 检测ALK 结果判读时，应充分掌握NGS 检测平台及试剂的特点和局限性，结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。

对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。NGS在基

因检测中的地位越来越高，除了点突变，也可以检测基因易位，同时可以和其他基因如 EGFR、K-RAS、CMET 等几个乃至几百个基因一起检测。根据建库平台不同，其检测的基因分子类型不同。

一般情况下，ALK 基因融合通过捕获平台在DNA水平或扩增子平台在RNA 水平上进行检测。基于捕获平台检测结果的灵敏度和特异度均很高，而且能够检测到包括已知和未知位点在内的所有 ALK 易位，但是其准确性可能会受捕获探针的覆盖度、标本DNA 质量，以及生物信息学分析等关键因素影响。另外，极少数情况下，在DNA 水平上检测到的基因易位可能并不会引起融合蛋白的表达。

在	RNA 水平上采用扩增子的测序方式具有很高的检测灵敏度和特异度，而且极少的RNA 投入量就能够在转录水平检测到ALK 融合基因表达。但是，其检测范围一般仅局限于特定的常见位点，罕见融合可能会漏检。另外，与RT-PCR 相似，其对于检测环境和标本质量都有比较高的要求。鉴于这两种常用的NGS 方法均存在一些不足，近年来出现了使用捕获平台同时在DNA和RNA水平上进行测序的方法，可以在一定程度上提高ALK 融合检测的准确性和灵敏度，但是，该方法成本较高，RNA的投入量也比扩增子平台更多。NGS 检测流程复杂，影响因素繁多。在进行ALK 结果判读时，应充分掌握NGS 检测平台及试剂的特点和局限性，并结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合

判读。
六、ALK 检测的标本类型

检测标本优先使用肿瘤组织标本。肿瘤组织标本不满足要求时，推荐使用细胞学标本。对于少数客观条件上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，可尝试血液/脑脊液检测。

多种样本均可用于ALK 基因融合检测。考虑到检测平台对肿瘤细胞比例及肿瘤细胞量的需求，我们首先推荐选择手术切除或活检获取的石蜡包


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埋的肿瘤组织标本进行ALK 检测；如果手术样本保存时间过长（3 年以上）、未经过规范化前处理的标本可影响检测结果。晚期肺癌患者无法获取肿瘤组织标本时，细胞学样本包括细胞学穿刺标本或胸水细胞块等经病理学评估肿瘤细胞量满足需要的，推荐用于ALK 检测。对于少数晚期非小细胞肺癌患者无法获得组织学或细胞学样本的，专家共

识建议尝试使用血液/脑脊液进行ALK 检测［21］。七、ALK 检测策略优化
1.	优先应用Ventana-D5F3 IHC 进行ALK 检测。 ALK Ventana-D5F3 IHC 快速、经济、操作简单，且具有较高的灵敏度（100%）及特异度（98%）［18］。同时，对于ALK Ventana-D5F3 IHC 阳性但FISH 阴性的患者，接受ALK 抑制剂治疗疗效显著［15，20，22］。同

时无论是石蜡包埋组织样本或细胞块样本，还是原发灶或转移灶样本中，ALK Ventana-D5F3 的IHC 与 FISH 均表现出较高的一致性（94%~100%）［18］。除上述优点之外，由于石蜡包埋组织样本中蛋白质相对稳定，ALK Ventana-D5F3 IHC 可以检测较长时间的样本，且所需的组织样本量较小。因此专家组强烈推荐优先应用 Ventana-D5F3 IHC 进行 ALK 检测。同时，为了降低样本耗损、加快检测流程，专家组推荐可以将肺癌鉴别诊断免疫组织化学标志物

与	ALK Ventana-D5F3 IHC 等同时进行检测。

2.	当和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起检测时，可以联合 FISH 和 RT-PCR，或进行 RT-PCR 或NGS多基因检测。当标本量有限，如晚期非小细胞

肺癌活检样本，且临床需要同时了解其他基因（如EGFR、KRAS、ROS1等）变异情况时，为了节约样本及检测时间，专家组推荐可以联合FISH 和RT-PCR进行多基因同时检测，或进行RT-PCR 或NGS 检测，实现多个基因组合检测［23］。

3.	当怀疑检测标本有质量问题时，优先应用 FISH 检测。ALK 各检测平台各有优缺点，当我们遇到例如ALK Ventana-D5F3 IHC 染色结果不均匀或者染色结果较浅等提示标本处理不当或者保存

时间过长等质量问题时，专家组推荐优先应用 FISH 检测。FISH 检测依然是ALK 基因易位检测的经典方法，其检测结果直观稳定，通过直接在显微镜下观察细胞核染色质形态及分离信号。

4.	临床病理特征可用于优先检测项目及方法的选择。ALK 阳性非小细胞肺癌患者具有一定的临床病理特征，ALK 基因融合更常见于年轻（中位年龄55 岁）、非吸烟、富含胞内黏液的实体型肺腺


癌患者中，男女患者比例相近，且常与其他驱动基因突变如EGFR、KRAS、ROS1 等互斥［2，24］。我们可以依据患者临床病理特征进行优先检测项目及检

测方法的选择，例如具备上述临床病理特征的患者我们可以优先进行ALK Ventana-D5F3 IHC 检测。八、ALK 检测临床实践中存在的问题及解决
策略

1.	所有病例包括本单位检测或外送检测的肿

瘤组织或细胞学标本应由病理医师进行肿瘤细胞含量的评估。ALK IHC、FISH、RT-PCR、NGS 各检测平台对肿瘤细胞含量均有一定的要求，如FISH检测判读标准要求至少判读100 个肿瘤细胞，而以 PCR 为基础的RT-PCR 技术和NGS 技术，不仅需要一定的细胞量，同时需满足一定的肿瘤细胞比例（需对照产品的最低检测限等参数）。对于扩增子为基础的 NGS 技术一般需要 5~10 ng 核酸（大约

1	000个肿瘤细胞），以杂交捕获为基础的NGS技术需要50~200 ng 核酸，只有满足要求才能保证检测结果的准确性，因此所有病例包括本单位检测或外送检测的肿瘤组织或细胞学标本均应先由病理医

师进行肿瘤细胞比例及含量的评估。
2.	当存在 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 检测结果不一致时，临床医师应与检测医师或相关人员沟通，确保检测结果均无异议时，才可进行ALK 抑制剂的治疗。

3.	当需要外送独立实验室检测时，临床医师应对外送检测的独立实验室进行质量评价。本共识首先推荐在有能力的医院病理科实验室进行ALK基因融合检测。当需要外送独立实验室进行检测时，临床医师应对送检的独立实验室进行质量评估，以确保检测结果的准确性。

4.	临床医师与组织病理医师及分子检测人员
应及时就ALK 基因检测进行必要的沟通，包括 ALK 基因检测前、ALK 基因检测后及服用ALK 抑制剂耐药后再次检测时。在临床实践过程中我们

偶尔会遇到病理特征、临床特征及用药疗效与分子检测结果不一致的病例，此时须强调临床医师、组织病理医师及分子检测人员之间及时相互沟通，包

括	ALK 基因检测前、ALK 基因检测后及服用ALK抑制剂耐药后再次检测时，在沟通过程中可以及时发现检测问题及特殊病例，为今后检测经验及实践

数据的积累提供更多资料。九、ALK 检测的室内外质控

1.	检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK


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检测规范化操作流程，并进行必要的性能验证。
2.	检测实验室应定期参加ALK 检测室间质评活动，每年至少2 次。

3.	检测实验室均应设置阴、阳性对照。

4.	检测实验室应制定专人负责ALK 基因检测的质量控制，定期组织人员比对、培训及数据总结和分析。

在临床操作中，行之有效的质量控制系统对于

病理诊断与评估的可信度来说至关重要。检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK 检测规范化操作流程，并进行必要的性能验证［包括但不限于阴阳性符合率、最低检测限（如适用）等］。质量控制主要包括室内质控与室间质评。室内质控除了常规性的设立阳性及阴性对照，还包括不同检测方法比对、不同检测人员比对、新试剂性能验证及定期抽检等，以及定期进行人员培训及数据总结和分析。室内质控的主要目的是确保实验步骤的准确

性和控制实验室每次检测结果的可靠性、有效性。检测实验室应定期参加ALK 检测室间质评活动，每年至少2 次。室间质评可以通过参加国内权威机构举办的室间质评活动来完成，也可通过与其他实验室（如已获资格认可的实验室、使用相同检测方法的实验室等）比对的方式确定检测结果的可

信度。
十、ALK 抑制剂耐药机制检测

1.	对于ALK抑制剂耐药的患者，基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定。

2.	耐药患者进行基因检测时，建议优先应用NGS检测，检测内容包括获得性突变和融合突变类型等。

ALK抑制剂耐药可分为原发性和继发性耐药，主要包括EML4-ALK融合亚型的影响、ALK激酶区突变、ALK基因扩增，以及基因旁路的激活、组织亚型或谱系改变等［25］。对于ALK 抑制剂耐药的患者，专家组建议基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定。如果患者在接受ALK抑制剂一线治疗后出现耐药，建议患者再取活检进行组织学诊断和基因检测，优先进行NGS 基因检测，分析具体基因变异类型，包括获得性突变和融合突变类型等，用于指导选择最恰当的二线治疗药物。本共识要点总结见表1。

免责声明 本文中公布的临床实践专家共识内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以帮助相关人员进行ALK基因检测或临床决策。其中的内容可能


不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生到发表期间均可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本共识中。另外，因检测流程复杂、实验室条件差异以及患者之间存在个体差异等影响检测决策或结果，因此，本共识中内容的采用应结合检测条件、政策许可以及专业人员的独立专业判断。对本共识内容的使用是自愿的。专家组成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性目的。专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。

《中国非小细胞肺癌ALK 检测模式真实世界研究》项目组专家（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）：北京医院病理科国家老年医学中心（王征）；福建医科大学附属肿瘤医院病理科（陈刚）；复旦大学附属中山医院病理科（纪元）；复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系（李媛）；广东省人民医院广东省医学科学院病理科（刘艳辉）；国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科（应建明）；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科（耿敬姝）；河北医科大学第四医院病理科（刘月平）；华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心中山大学肿瘤防治中心病理科（云径平）；华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科（聂秀）；空军军医大学西京医院病理科（王哲）；陆军军医大学西南医院病理科（阎晓初）；南京医科大学第一附属医院病理科（张智弘）；南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院病理科（张静渊）；青岛大学附属医院病理科（李玉军）；山东省肿瘤防治研究院病理科（穆殿斌）；山西省肿瘤医院病理科（郗彦凤）；上海市胸科医院上海交通大学附属胸科医院病理科（韩昱晨）；首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所病理科（车南颖）；四川大学华西医院病理科（蒋莉莉）；苏州大学附属第一医院病理科（郭凌川）；天津医科大学附属肿瘤医院病理科（孙蕾娜）；同济大学附属上海市肺科医院病理科（武春燕）；浙江大学医学院附属第一医院病理科（滕晓东）；郑州大学第一附属医院病理科（李文才）；郑州大学附属肿瘤医院临床病理中心（夏庆欣）；中国科学院大学附属肿瘤医院病理科（吴伟）；中国医科大学附属第一医院病理科（邱雪杉）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科（李霁）；中南大学湘雅二医院病理科（李代强）；中南大学湘雅医院病理科（周建华）

肿瘤临床专家顾问组成员（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）：广东省人民医院 广东省医学科学院肿瘤中心（周清）；国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科（王洁）；吉林省肿瘤医院肿瘤内科（程颖）；解放军总医院第一医学中心肿瘤内科（焦顺昌）；同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科（周彩存）；上海市胸科医院上海交通大学附属胸科医院肿瘤内科（陆舜）；中山大学肿瘤医院肿瘤内科（张力）

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突


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表1	中国非小细胞肺癌ALK 检测临床实践专家共识要点


序号	专家共识推荐要点	推荐级别

1.ALK 检测的临床意义
1.1	伴有ALK 基因融合的不可手术晚期非小细胞肺癌患者接受ALK 抑制剂治疗，客观缓解率和无进展生存时间显著	强烈推荐
1.2	优于含铂化疗，并改善患者的生活质量。反之，ALK 基因融合阴性患者并不能从ALK 抑制剂治疗中获益
	伴有ALK 基因融合的非小细胞肺癌手术患者与预后差相关，无复发生存时间较短	推荐
2.ALK 检测的适用人群
2.1	所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK 基因融合检测	强烈推荐
2.2	经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者推荐进行ALK 基因融合检测	推荐
3.ALK 靶向药物
3.1	二代ALK 抑制剂阿来替尼（Alectinib）优先用于晚期ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗	强烈推荐
3.2	一代ALK 抑制剂克唑替尼（Crizotinib）用于晚期ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗	强烈推荐
3.3	二代ALK 抑制剂阿来替尼用于晚期ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼治疗耐药后的二线治疗	强烈推荐
3.4	二代ALK 抑制剂塞瑞替尼（Ceritinib）用于晚期ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼耐药后的二线治疗	强烈推荐
4.ALK 检测基因异常类型
	初治患者进行ALK 基因异常检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK 融合变体亚型检测及易位	强烈推荐
	丰度检测等
5.ALK 检测方法及判读标准
5.1	Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS均可用于ALK基因融合检测，判读标准参照国家相关部分批准的试剂盒说明书	强烈推荐
5.2	检测结果报告格式规范化	强烈推荐
5.3	非Ventana-D5F3 抗体进行免疫组织化学检测仅用于初筛	专家共识
5.4	非腺癌标本进行Ventana-D5F3 IHC 结果判读时应谨慎，必要时加备注	意见
		推荐
5.5	在进行Ventana-D5F3 IHC 检测结果判读时，对于结果不能确定的患者，应建议使用其他技术平台进行复检	专家共识
5.6	在进行FISH 结果判读时，对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用	意见
		推荐
5.7	其他技术平台进行复检
	在进行FISH 结果判读时，对于存在不典型信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，应定义为不典型病例，	推荐
5.8	并建议使用其他技术平台进行复检
	在进行RT-PCR 结果判读时，对于Ct 值在阈值范围附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用其他技术平台	推荐
5.9	进行复检
	在进行NGS 检测ALK 结果判读时，应充分掌握NGS 检测平台及试剂的特点和局限性，结合标本情况、检测质控及测序	推荐
	数据等进行综合判读。对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备注，并建议使用其他技术平台进行复检
6.ALK 检测的标本类型
6.1	检测标本优先使用肿瘤组织标本	强烈推荐
6.2	肿瘤组织标本不满足要求时，推荐使用细胞学标本	推荐
6.3	对于少数客观上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，可尝试血液/脑脊液检测	专家共识
7.ALK 检测策略优化	意见

7.1	优先应用Ventana-D5F3 IHC 进行ALK 检测	强烈推荐
7.2	当和其他基因（如EGFR、ROS1 等）一起检测时，可以联合FISH 和RT-PCR,或进行RT-PCR 或NGS 多基因检测	推荐
7.3	当怀疑检测标本有质量问题时，优先应用FISH 检测	推荐
7.4	临床病理特征可用于优先检测项目及方法的选择	推荐
8.ALK 检测临床实践中存在的问题及解决策略
8.1	所有病例包括本单位检测或外送检测的肿瘤组织或细胞学标本应由病理医师进行肿瘤细胞含量的评估	强烈推荐
8.2	当存在IHC、FISH、RT-PCR、NGS 检测结果不一致时，临床医师应与检测医师或相关人员沟通，确保检测结果均无异议	推荐
8.3	时，可进行ALK 抑制剂的治疗
	临床医师应对外送检测的独立实验室进行质量评价	推荐
8.4	临床医师与组织病理医师及分子检测人员应及时就ALK 基因检测进行必要的沟通，包括ALK 基因检测前、ALK 基因	专家共识
	检测后及服用ALK 抑制剂耐药后再次检测时	意见
9.ALK 检测的室内外质控
9.1	检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK 检测规范化操作流程，并进行必要的性能验证	强烈推荐
9.2	检测实验室应定期参加ALK 检测室间质评活动，每年至少2 次	强烈推荐
9.3	检测实验室均应设置阴阳性对照	强烈推荐
9.4	检测实验室应制定专人负责ALK 基因检测的质量控制，定期组织人员比对、培训及数据总结和分析	强烈推荐
10.ALK 抑制剂耐药机制检测
10.1  对于ALK 抑制剂耐药的患者，基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定	专家共识
10.2  耐药患者进行基因检测时，建议优先应用NGS 检测，检测内容包括获得性突变和融合突变类型等	意见
	专家共识
		意见


注：基于文献报道及专家组的实践经验，本共识中涉及的推荐分级按以下基本原则：（1）强烈推荐：基于高或中级别证据，可信度高；（2）推荐：基于中级别或低级别证据，但具有一些局限性，专家组同意推荐；（3）专家共识意见：基于低级别证据或缺乏证据，但专家组同意意见


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[23]	Presley CJ, Tang D, Soulos PR, et al. Association of broad-based genomic sequencing with survival among patients with advanced non-small cell lung cancer in the community oncology setting[J]. JAMA, 2018, 320(5): 469-477. DOI: 10.1001/jama.2018.9824.

[24]	Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: an analysis of 1,683 patients with non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(15): 4273-4281. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0318.

[25]	宋鹏,张力,尚聪聪. ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(9):703-711.DOI: 10.3779/ j.issn.1009-3419.2018.09.10.

（收稿日期：2019-08-03）

（本文编辑：常秀青）


中国肺癌杂志 2 0 2 0 年 2 月第 2 3 卷第 2 期   Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2	·65·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.01	·专家共识·


中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗

专家共识（2019年版）

周彩存   王洁   步宏   王宝成   韩宝惠   卢铀   王哲海   朱波   王子平   宋启斌   任胜祥   林冬梅   何雅億胡晓桦  赵洪云  秦叔逵

【摘要】 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。对于驱动基因突变阴性的患者而言，目前的治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了NSCLC的治疗格局，显示出越来越重要的地位。由中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的相关专家，在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上，达成统一意见并制定本共识，以期指导国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC。

【关键词】肺肿瘤；肿瘤免疫治疗；免疫检查点抑制剂；PD-1/PD-L1

Chinese Experts Consensus on Immune Checkpoint Inhibitors for Non-small Cell Lung Cancer (2019 version)
Caicun ZHOU1, Jie WANG2, Hong BU3, Baocheng WANG4, Baohui HAN5, You LU3, Zhehai WANG6, Bo ZHU7, Ziping WANG8, Qibin SONG9, Shengxiang REN1, Dongmei LIN8, Yayi HE1, Xiaohua HU10, Hongyun ZHAO11, Shukui QIN12

1Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200433, China; 2Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100021, China; 3West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 4NO. 960 Hospital of PLA, Jinan 250031, China; 5Shanghai Chest Hospital, Shanghai 200030, China; 6Shandong Caner Hospital and Institute, Jinan 250117, China; 7Chongqing Daping Hospital, Chongqing 400042, China; 8Beijing Cancer Hospital, Beijing 100142, China; 9Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China; 10The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China; 11Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China; 12Qinhuai Medical Area, Eastern Theater General Hospital of PLA China, Nanjing 210002, China
Caicun ZHOU, Jie WANG, Hong BU and Baocheng WANG contributed equally to this work.

Corresponding author: Shukui QIN, E-mail: qinsk@csco.org.cn

【Abstract】 Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common pathological type of lung cancer, most NSCLC patients are at advanced stage at the time of diagnosis. For patients without sensitive driven-oncogene mutations, chemotherapy is still the main treatment at present, the overall prognosis is poor. Improving outcomes and obtaining long-term survival are the most urgent needs of patients with advanced NSCLC. In recent years, immunotherapy has developed rapidly. Immune checkpoint inhibitors (ICIs), especially targeting programmed death-1 (PD-1)/programmed death-ligand 1 (PD-L1), have made a breakthrough in the treatment of NSCLC, beneficial to patients’ survival and changed the treatment pattern for NSCLC. It shows more and more important role in the treatment of NSCLC. Led by NSCLC expert committee of Chinese society of clinical oncology (CSCO), relevant experts in this field were organized. On the basis of



周彩存、王洁、步宏和王宝成贡献相同

作者单位：200433 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存，任胜祥，何雅億）；100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院（王洁）；610041成都，四川大学华西医院（步宏，卢铀）；250031 济南，解放军960医院（王宝成）；200030 上海，上海市胸科医院（韩宝惠）；250117 济南，山东省肿瘤医院（王哲海）；400042 重庆， 重庆大坪医院（朱波）；100142 北京，北京大学肿瘤医院（王子平，林冬梅）；430060 武汉，武汉大学人民医院（宋启斌）；530021 南宁，广西医科大学第一附属医院（胡晓桦）；510060 广州，中山大学肿瘤防治中心（赵洪云）；210002 南京，中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区（秦叔逵）（通讯作者：秦叔逵， E-mail: qinsk@csco.org.cn）




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·66·	中国肺癌杂志 2 0 2 0 年 2 月第 2 3 卷第 2 期	Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

referring to domestic and foreign literature, systematically evaluating the results of Chinese and foreign clinical trials, and combining the experiences of the experts, the experts group reached an agreement to develop this consensus. It will guide domestic counterparts for better application of ICIs to treat NSCLC.
【Key words】 Lung neoplasms; Cancer immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor; PD-1/PD-L1

1	前言	2	肿瘤的免疫逃逸机制



肺癌是全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，

据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率（age standardized rate, ASR）1.5/10万和14.6/10万；死亡率为ASR 27.1/10

万和11.2/10万[1]。按照病理组织学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（ non - small cell lung cancer, NSCLC）两大类。其中NSCLC作为最常见的

肺	癌组织学类型，占到所有肺癌的85%，其5年生存率仅为16%[2]。含铂双药作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（median progression free survival, mPFS）与中位总生存期（median overall survival, mOS）分别为5个月-6个月和11个月-12个月，患者的远期疗效亟待提高[3]。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为一种全新的抗肿瘤疗法自20世纪

90年代末问世以来，已在包括肺癌在内的多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，2013年被《Science》杂志评为年度十大科学突破之首[4]，而发现免疫疗法的

James P Alison和Tasuku Honjo也因为在肿瘤免疫领域的突出贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。随着美国食品药品监管局（Food and Drug Administration, FDA）与中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相继批准ICIs用于肺癌治疗，免疫治疗为晚期NSCLC的治疗带来了新希望。然而NSCLC的免疫治疗特别是ICIs的临床应用，在国内刚刚起步，在如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌症等方面尚缺乏经验。为了更好地指导国内临床工作者正确使用免疫治疗，特别是ICIs，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的相关专家，在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上，达成统一意见并制定本《中国非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2019年版）》，供国内同行参考，以期进一步规范和指导NSCLC免疫治疗的临床实践。




2.1 机体正常的免疫监视 在正常生理状态下，机体免疫系统具有识别“自己”抗原和“异己”抗原的能力，在识别了“异己”抗原后，免疫系统将会被激活并杀伤“异己”。在肿瘤产生之初，肿瘤细胞会释放特异性的肿瘤相关抗原，树突状细胞等抗原递呈细胞（antigen

presenting cells, APCs）识别摄取并加工肿瘤抗原，ACPs

进入淋巴组织激活T细胞，T细胞被激活后迁移至肿瘤部位，渗透至肿瘤组织，T细胞通过特异性的受体识别并杀死肿瘤细胞，而肿瘤细胞凋亡后又会表达和释放更多的肿瘤相关抗原，进一步激活更多的T细胞以维持机体有效的免疫监视，避免机体内肿瘤的发生[5]。

2.2 肿瘤的免疫逃逸机制和相应的治疗策略 正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。但是，肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生。肿瘤的免疫逃逸机制，大致可分为以下三个方面[6]：①免疫原性丧失：肿瘤细胞虽能表达某些特殊抗原，可以被免疫系统识别，但是这些肿瘤细胞可以通过其他一些分子（如免疫检查点）的表达，起到抑制免疫系统的作用。在这种情况下，虽然免疫系统可以识别肿瘤细胞，却不能被有效激活，不能发挥杀死肿瘤细胞的作用。针对肿瘤细胞免疫原性的丧失，以PD-1/PD-L1单抗为代表的ICIs疗法已经改变了肿瘤治疗的格局。ICIs能够抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合，再次激活T细胞，发挥杀死肿瘤细胞的作用。②抗原性丧失：肿瘤细胞通过丧失特殊抗原的表达来避开免疫系统的识别，从而躲避免疫系统的杀伤。针对肿瘤细胞表面抗原的丧失，具有代表性的免疫疗法是嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,

CAR-T）治疗，即通过细胞工程技术改造免疫细胞，使之可以识别肿瘤细胞表面的其他特定“异己”抗原而杀死肿瘤细胞。CAR-T治疗已在血液肿瘤领域取得了重大进展[7]，但在实体瘤领域，CAR-T治疗尚未取得实质性进展。③免疫抑制微环境：虽然在实体肿瘤组织中浸



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1.	NMPA
2.	NMPA
3.





润的免疫细胞在体外环境下仍能发挥有效作用，但在实体肿瘤组织内，存在多种负性调节的细胞和细胞因子，共同构成了肿瘤组织周围的免疫抑制的微环境，阻止免疫系统发挥正常的杀死肿瘤细胞的作用。针对免疫抑制微环境，可通过干扰肿瘤微环境中存在的多种抑制免疫反应的细胞因子来实现肿瘤免疫治疗的目的。如利用间变性淋巴瘤激酶5（anaplastic lymphoma kinase, ALK-5）抑制剂抑制肿瘤转移[8]，目前尚处于临床研究阶段。


3	免疫检查点抑制剂


T细胞活化时，相应共抑制信号通路的免疫检查点

（CTLA-4,? PD-1/PD-L1）的表达会增加，而ICIs通过

阻断上述检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫[9]。

3.1 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体 CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达在活化的CD4+和CD8+T细胞，与配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合。CTLA-4能够中止已激活的T细胞的反应（T cell response, TCR）以及介导调节性T细胞（mediates regulatory T cells, Treg）的抑制功能；还能介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸

降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体正是通过与CTLA-4的结合来减少Treg的抑制，激活TCR[10]。目前国内尚无CTLA-4抗体获批上市，国外已经获批上市的CTLA-4抗体有百时美施贵宝公司的伊匹木单抗（Ipilimumab），2011年获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。

3.2 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体 PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其配体为PD-L1。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1，与PD-1结合，减少TCR信号通路的磷酸化，降低TCR通路下游的信号激活以及T细胞的激活和细胞因子的生成，因此抑制PD-1通路






可以加速和增强机体的自身免疫[10]。PD-1/PD-L1抗体正是通过与PD-1/PD-L1的结合来阻断该通路，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。目前国内获批上市的PD-1抗体有：百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗

（	Nivolumab，商品名Opdivo“欧狄沃”）；默沙东公司的帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名“可瑞达”）；君实的JS-001（商品名“拓益”）；信达公司的信迪利单抗（Sintilimab，商品名“达伯舒”）；恒瑞公司的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”）以及百济神州公司的替雷利珠单抗（Tiselizumab，商品名“百泽安 ”）。国内获批上市的PD-L1抗体为阿斯利康公司的度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名“英飞凡”）。

国	外上市的PD-L1抗体有罗氏公司的阿特珠单抗

（	Atezolizumab）、辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio

以及阿斯利康公司的度伐利尤单抗。

4	非小细胞肺癌的免疫治疗


4.1 驱动基因突变阴性非小细胞肺癌

4.1.1 晚期NSCLC一线免疫治疗 见表1。

主要证据来源：（1）单药 PD-L1 ≥50%：帕博利珠单抗单药（KN-024研究），FDA批准；（2）单

药 PD-L1≥1%：帕博利珠单抗单药（KN-042研究）；（3）免疫联合化疗：不论PD-L1 表达：非鳞癌：帕博利珠单抗联合培美/铂类（KN-021G，KN-189研究），FDA与NMPA批准；鳞癌：帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇/白蛋白紫杉醇（KN-407研究）；（4）免疫联合化疗和抗血管：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（IMpower 150研究）。

KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在

PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC人群

中	，与标准的含铂化疗相比，使用帕博利珠单抗的患者其PFS（HR为0.50）与OS（HR为0.60）都得到了显著的改善，且任何级别的治疗相关不良事件（ 73% v s 90% ）和 ≥3 级的不良事件发生率少于化疗




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·68·		中国肺癌杂志 2 0 2 0 年 2 月第 2 3 卷第 2 期   Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2
表 1 晚期NSCLC一线免疫治疗
Tab 1 First-line immunotherapy for advanced NSCLC

分层	一级推荐	二级推荐	三级推荐

PD-L1≥50%	帕博利珠单抗单药
1%≤PD-L1≤49%	鳞癌：帕博利珠单抗单药	鳞癌：帕博利珠单抗联合铂类+紫杉类
	非鳞癌：帕博利珠单抗单药	非鳞癌：帕博利珠单抗单药
	或帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞
PD-L1<1%或者未知	非鳞癌：帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞	鳞癌：帕博利珠单抗联合铂类+紫杉类	非鳞癌：


阿特珠单抗联合贝伐珠单抗联

合化疗（卡铂和紫杉醇）


NSCLC: non-smal l cel l lung cancer; PD-1: programmed death 1.


组（27% v s 53%）[11]。基于KEYNOTE-024研究，2016年FDA 批准帕博利珠单抗用于PD-L1≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗。在此研究基础之上，KEYNOTE-042研究进一步探索了在PD-L1表达≥50%、

≥20%和≥1%的NSCLC患者帕博利珠单抗单药一线治疗的效果。结果显示帕博利珠单抗组的mOS均优于单独化疗组，其中PD-L1≥50%的人群的疗效最为显著[12]。KEYNOTE-042临床研究将帕博利珠单抗治疗的优势人

群由PD-L1≥50%扩展至PD-L1≥1%的驱动基因阴性晚期

NSCLC人群，扩大了PD-1治疗的获益人群，中国人群数据与全球数据保持一致。基于KEYNOTE-042的研究

结果，2019年FDA和NMPA批准了帕博利珠单抗作为单一疗法，用于一线治疗PD-L1≥1%、人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/ALK阴性晚期NSCLC患者。

KEYNOTE-021G研究对晚期非鳞癌NSCLC患者评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比单纯培美曲塞/卡铂的疗效，研究获得了阳性结果[13]。基于KeyNote-021G的研究，III期的KEYNOTE-189临床试验探索晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者，采用帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类相比于传统的培美曲塞/铂类联合方案的疗效。经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都展现出了压倒性的优势：一年生存率

69.2% vs 49.4%，降低死亡风险50%；mPFS为8.8个月 vs

4.	9个月，降低48%的疾病进展风险；治疗有效率47.6% vs 18.9%，提高了2.5倍；两种治疗方案的副作用相当，≥3级的副作用比例分别是67.2% vs 65.8%，基本都是可控。值得一提的是：不管PD-L1表达水平的高低，联合组的患者生存期均明显延长[14]。基于上述结果FDA及NMPA均批准了帕博利珠单抗联合含铂双药一线治疗晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者。



KEYNOTE-407研究采用帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比化疗一线治疗晚期鳞癌NSCLC患者的疗效。与单纯化疗相比，帕博利珠单抗

联合化疗组显著改善OS（HR=0.64），且不论PD-L1 TPS的表达水平，其中TPS<1%的人群中，死亡风险降低39%（HR=0.61）；TPS 1%-49%死亡风险降低43%

（	HR=0.57）；TPS≥50%的人群，死亡风险降低43%

（	HR=0.64），应用帕博利珠单抗联合化疗组同样改善了PFS（HR=0.56）和完全缓解率（overall respsnoe rate, ORR），且缓解更持久，两组的不良事件发生率及严重程度基本相似，研究数据建议帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗转移性鳞癌NSCLC新的标准方案，而不必考虑PD-L1的表达水平[15]。基于KEYNOTE407的研究结果，2018年美国FDA批准了帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC。2019年我国CSCO指南将帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类（1A类证据）作为无驱动基因、鳞癌NSCLC一线治疗的II类推荐写入指南。

IMpower150 临床试验探索在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗，是否能进一步提高疗效。研究采用PD-L1单抗阿特珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性，患者随机分配至3个治疗组：阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇

（	ACP组），或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组）。ABCP组合疗法，在野生型意向治疗（ITT-WT）患者群中，与BCP疗法相比，降低患者死亡风险22%，ABCP组患者的mOS为19.2个月，显著优于BCP组的14.7

个月（HR=0.78） [16]。基于上述研究结果，FDA已批准



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Aezolizumab与贝伐单抗，紫杉醇和卡铂构成的ABCP组合疗法，作为一线疗法治疗转移性非鳞状NSCLC。由于ABCP组有57%的患者出现了3度-4度不良反应，这提示在实际使用该治疗方案时，需要充分评估患者可能的获益及潜在风险，谨慎作出选择，同时进一步探索与疗效及不良反应有关的分子标志物，实现个体化治疗。此外由于我国的医疗体系与国外有所不同，这一联合方案在我国是否符合卫生经济学评价原则，尚需要更多探索。

4.1.2 晚期NSCLC二线免疫治疗 见表2。

主要证据来源：（1）纳武利尤单抗单药

（	CM-017、CM-057研究），不论PD-L1表达，FDA

与	NMPA批准；（2）帕博利珠单抗单药（KN-001、KN-010研究），PD-L1≥1%，FDA批准；（3）阿特珠单药（POPLAR、OAK），不论PD-L1表达，FDA批准。

KEYNOTE-001临床试验帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效与安全性进行研究。数据显示至少50%的肿瘤细胞出现PD-L1表达且与帕博利珠单抗的疗效提高具有相关性，且治疗时所发生的副反应在可接受的

范围内[17]。在此研究基础上，KEYNOTE-010研究纳入PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性NSCLC患者，对比帕博利珠单抗与化疗药物多西他赛的临床疗效。研究结果显示，无论是帕博利珠单抗标准剂量2 mg/kg组还是高剂量10 mg/kg组的OS，均明显优于多西他赛组（10.4个月 vs 12.7个月 vs 8.5个月）。进一步亚组分析的结果显示，PD-L1表达水平>50%的患者在应用帕博利珠单抗时，其缓解率明显升高，OS明显延长。而在弱阳性组中，同样也观察到了OS的获益，但获益程度相对较小[18]。基于上述研究，FDA批准了帕博利珠单抗二线治疗既往


表 2 晚期NSCLC二线免疫治疗

Tab 2 Second-line immunotherapy for advanced NSCLC


接受过至少一种化疗的PD-L1≥1%的局部晚期或转移性

NSCLC患者。

CheckMate-017与CheckMate-057两项III期临床研究

结果奠定了纳武利尤单抗在治疗晚期鳞癌NSCLC与晚期非鳞癌NSCLC上的疗效。纳武利尤单抗是完全人源化的抗PD-1 IgG4单克隆抗体，用于二线治疗接受过含铂化疗方案治疗的驱动基因阴性的患者，3 mg/kg，1次/2周。在针对晚期鳞癌NSCLC治疗的临床研究中，纳武利尤单抗单药改善患者的mOS（9.2个月 vs 6.0个月，HR=0.59）[19]。在针对晚期非鳞癌NSCLC治疗的临床研究中，纳武利尤单抗单药相较于多西他赛改善患者的mOS（12.2个月vs 9.4个月，HR=0.73）[20]。且2项研究中≥3级的不良反应的发生率纳武利尤单抗明显低于化疗

组[21]。目前美国FDA及我国NMPA均批准纳武利尤单抗用于治疗突变基因阴性的晚期非鳞癌NSCLC的二线治疗，且不论PD-L1的表达水平。

POPLAR研究（II期）[22]  和OAK研究（III期）[23]

分别评估了PD-L1抗体阿特珠单抗对比多西他赛，二线治疗复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性。研究显示与传统的多西他赛治疗组相比阿特珠单抗可以显著提高患者的mOS，由9.6个月显著延长

至	13.8个月，死亡风险下降27%，且无论PD-L1表达水平的高低患者均能获益，但PD-L 1高表达者获益更加明显。基于上述研究，FDA批准阿特珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC，且无论PD-L1的表达水平。

4.1.3 晚期NSCLC三线免疫治疗 见表3。

主要证据来源：纳武利尤单抗单药（CA209-003研究）：CA209-003III临床试验中，纳武利尤单抗相比于多西他赛明显改善了经治的晚期NSCLC患者的总生存。



分层	一级推荐	二级推荐	三级推荐

既往无PD-(L)1抑制剂治疗	PD-L1未知或者无论表达状态如何：	PD-L1≥1%：帕博利珠单抗单药	PD-L1未知或者无论表达状态如何：
	纳武利尤单抗单药		阿特珠单抗单药
既往有PD-(L)1抑制剂治疗	既往PD-(L)1抑制剂治疗：
	含铂两药联合化疗方案（根据组织学类型选择合
	适的化疗方案）
	既往PD-(L)1抑制剂联合化疗治疗：
	多西他赛或其他单药化疗（一线未曾接受过的药
	物）





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·70·	中国肺癌杂志 2 0 2 0 年 2 月第 2 3 卷第 2 期	Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2


表 3 晚期NSCLC三线免疫治疗

Tab 3 Third-line immunotherapy for advanced NSCLC


二级推荐

纳武利尤单抗单药治疗



表 4 III期不可切除的NSCLC免疫治疗

Tab 4  Immunotherapy for stage III non-resectable NSCLC


分层	三级推荐

适合放化疗	根治性同步放化疗→度伐利尤单抗巩固治疗



该试验研究了经治的晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的I期临床研究的随访结果，并描述了5年生存患者的特征。数据显示经评估所有接受纳武利尤单抗治疗的患者，5年生存率为16%（N=129）；其中鳞癌（16%）与腺癌（15%）患者的生存率相似[24]。研究显示出部分经治的晚期NSCLC患者使用纳武利尤单抗能取得长期以及持续的疗效，且长期生存者具有不同的基线与治疗的特征。

4.1.4	III期不可切除的NSCLC免疫治疗 见表4。

主要证据来源：度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗（PACIFIC研究），

FDA和NMPA批准。

PACIFIC研究：对接受含铂疗同步放疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者，接受ICIs剂巩固治疗的III期临床试验。试验入组患者在完成同步放化疗且达到SD以上疗效之后，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗对比安慰剂治疗，持续12个月，平均随访时间是25.2个月。结果显示度伐利尤单抗组的24个月的生存率相较于安慰机组为66.3% vs 55.6%，显著延长了患者的总生存时间[25]。PACIFIC临床试验数据确定了度伐利尤单抗在局部晚期（III期）NSCLC的治疗地位，美国FDA批准度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。

4.	2 驱动基因敏感突变阳性NSCLC 对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据，在 Impower 150研究的亚组分析结果显示以下方案具有一定效果：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。

主	要证据来源： I Mp ow e r 1 5 0 研究亚组分析中EFGR/ALK阳性人群可以从阿特珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）联合贝伐珠单抗更大获益。

在IMpower150研究中，纳入的ITT人群中包括108例EGFR突变或ALK易位患者。对这群患者进行的亚组生存分析显示，阿特珠单抗+贝伐+化疗组的mPFS较贝伐联合化疗组更长（9.7个月 vs 6.1个月，HR=0.59）[16]。IMpower150是第一个采用ICIs在EGFR/ALK突变患者中显示出有临床获益的随机III期研究。在贝伐+化疗的标准基础上增加ICIs，对于EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，该方案有可能成为一种新的治疗选择。



4.2.1 生物标志物 PD-L1表达：目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性的晚期NSCLC人群中，一线治疗效果优于化疗[11]。KEYNOTE-042研究进显示帕博利珠单抗能显著改善PD-L1表达≥1% NSCLC患者的mOS[12]。2项临床研究均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性。CheckMate-057研究对比了纳武利尤单抗单药与多西他赛二线治疗NSCLC的疗效，无论PD-L1的表达水平，免疫治疗相较于化疗均能获益，但在PD-L1低表达或者不可检测的患者中，研究人员未观察到相似的OS获益[20]。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治疗疗效预测的生物标志物之一。

4.2.2 肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden, T M B ） / 血液肿瘤基因突变负荷（ b l o o d t u m o r mutational burden, bTMB） 目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。在CheckMate-026[26]和POPLAR[22]/OAK[23]研究的探索性分

析中提示高TMB/bTMB患者能从免疫治疗中获益。但在KEYNOTE系列研究的探索性分析的结果显示tTMB与疗效无相关性，无论tTMB的高或低，帕博利珠单抗+化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗中均显示出生存获益[27]。

4 . 2 . 3 错配修复缺陷（ m i s m atc h re pa i r d e f i c i e n t , dMMR）或微卫星不稳定-高（microsatellite instability-high, MSI-H） 有研究报道基于错配修复（mismatch repair, MMR）表达水平指导临床应用帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤，预测帕博利珠单抗的临床疗效[28]。CheckMate-142临床研究评估纳武利尤单抗单药与纳

武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性结直肠癌的效果，在MSI-H的结直肠癌患者中，单药治疗组和联合治疗组患者的ORR优于微卫星稳定患者[29]。MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，但由于其在肺癌中的发生率很低，dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。

4.3  晚期NSCLC的治疗路径图 见图1。




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								A						LC
									dvanced NSC
				Non-Sq.
															Sq.
		Without driven-													Without driven-
						EGFR, ALK MT
		gene mutation									gene mutation
PD-L1<1% or								I.O.+Chemo+anti-					PD-L1<1% or

		1%≤PD-L1≤49%	PD-L1≥50%									1%≤PD-L1≤49%
								Maximize TKI(s)				PD-L1≥50%
Unknown													VEGF							Unknown






	Platinum-based
			Platinum-based		I.O. mono	I.O.±Chemo.		I.	O. mo	no		Platinum+taxanes
	VEGF±I.O.
			doublets±I.O.									±I.O.
	doublets+anti-

							Chemo.±anti-VEGF



图 1 晚期NSCLC的治疗路径

Fig 1  Treatment pathways for advanced NSCLC. Non-Sq.: non-squamous; Sq.: squamous; EGFR: epidermal growth factor receptor; ALK:

anaplastic lymphoma kinase; MT: mutation; TKI: tyrosine kinase inhibitors; Chemo: chemotherapy; I.O. mono: immuno monotherapy.



5  免疫治疗的评估	标准分别对患者的短期疗效结果进行评价。从2013
	年2月-2016年12月，共有160例患者纳入该回顾性分
目前，对于肿瘤治疗的疗效评价，通常采用实体	析。最终，共有20例患者（13%）确认为不典型应
肿瘤疗效评估标准1.1（Response Evaluation Criteria In	答，其中8例患者（5%）为假性进展（肿瘤先增大后
Solid Tumors, RECIST1.1），其主要依据影像学上肿块	缩小），12例（8%）患者呈现分离性应答（混合型反
大小的变化作为判定标准，但是可能会低估免疫治疗	应，即某些肿瘤增大，另一些却缩小）。这些患者的
对患者的获益。	OS明显优于确定进展的患者。有13例（11%）患者根
2017年初，RECIST工作组正式提出实体肿瘤	据RECIST 1.1评价标准评估为PD，但却最终确认为临
免疫疗效评价标准（Modified RECIST 1.1 for immune	床获益。根据RECIST 1.1进行评价，37例（23%）为
based therapeutics, iRECIST）[30]，iRECIST标准引入了	应答或SD，123例（77%）为PD。但是根据iRECIST疗
即待证实的疾病进展（immune unconfirmed progressive	效评价标准，80例可评价，15例患者难以进行评估。
disease, iUPD）和已证实的疾病进展（immune confirmed	NSCLC患者接受免疫治疗时，可能会发生13%左右的
progressive disease, iCPD）的概念，而将之前RECIST 1.1	不典型应答，其中包括假性进展和分离性应答，这些
标准评定的PD暂视为iUPD，依据患者的肿瘤类型、疾	患者的OS明显优于真正确认为PD的患者。约11%接受
病分期和临床情况综合判断是否继续治疗，在4周-6周	免疫治疗超过6个月患者可能被RECIST 1.1标准评价为
进行再次评估以确认iCPD。在此评价模式下，iUPD之	PD，其实却能够从治疗中获益[31]。
后可分别出现病情稳定（immune stable disease, iSD）、
免疫部分缓解（immune partial response, iPR）	6  免疫治疗的不良反应
或免疫完全缓解（immune complete response, iCR）等几种可能，只要
iCPD未得到证实，就要循环持续评价并记录未证实的	以 I CIs 为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗的格
原因。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式，一定	局，但免疫治疗在延长患者生存期的同时也带来了药
程度上可捕获免疫治疗时代下非典型缓解类型（如假	物不良反应等问题，尤其是免疫治疗所特有的不良反
性进展和延迟反应）的出现。	应即免疫相关不良反应（immune-related adverse events,
为了探究 i R EC I ST 疗效评价标准在接受 P D - 1 /	irAEs）[ 3 2 , 3 3 ]。虽然irAEs的总体发生率较低，但有些
PD-L1抑制剂的NSCLC患者中接受疗效评价的差别，	irAEs可导致严重后果[34]，需要高度重视和积极防治。
已有研究团队开展了一项回顾性分析，应用新老评价	6.1  irAEs的发生机制 irAEs的发生可能与ICIs改变了机





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体的免疫状态有关。CTLA-4通路在T细胞反应的早期阶段（免疫致敏阶段）起抑制作用，激活中央淋巴组织的T细胞，同时影响Treg细胞的功能。因此CTLA-4抗体引起的irAEs比较广泛、发生率较高，特异性较小，毒性较强。抗PD-1/PD-L1抗体在T细胞反应后期（免疫效应阶段）发挥作用，主要多激活外周组织中的T细胞（如肿瘤微环境），因此引起的irAEs比较局限，发生率较低，特异性较强，毒性相对弱。由于肿瘤免疫治疗可以增加机体自身的免疫系统活性，所以ICIs除作用于肿瘤细胞之外，也会潜在地对健康组织产生毒性作用，从而引起其他系统的irAEs[35]。

6 . 2	i r A E s 的处理原则	2 0 1 8 年美国临床肿瘤学会

（	American Society of Clinical Oncology, ASCO）联合

NCCN共同发布了免疫治疗相关不良反应管理指南以指

导临床实践[36]，2019年CSCO发布了免疫检查点抑制剂毒性管理指南[37]。

irAEs的基本处理原则包括：预防、检测、评估、治疗和监控。

6.2.1 预防 对患者及其家属做好治疗开始前、治疗过程中以及治疗后生存期内的与治疗相关的不良反应的教育。注意是否存在自身免疫性疾病的既往史和家族史。临床医师必须熟悉irAEs的特点和危险因素，密切关注使用ICIs后是否出现不适或原有一些症状的加重，早期识别和处理可减少irAEs的持续时间和严重程度[38]。

6.2.2 检测 在患者治疗开始前进行病史询问、体格检查、实验室检查及影像学检查作为基线参考对判断是否可能出现 irAEs 尤为重要 。 当患者用药后出现新的症状，或原有症状加重，应完善体格检查、实验室检查、影像学检查等，必要时进行其他相关检查后进行评估。

6.2.3 评估 当患者用药后出现新症状或原有症状加重，可能为疾病进展、偶然事件或出现irAEs，而且癌症患者在使用ICIs前可能已合并一些基础疾病， 因此关注已有的症状，并根据患者基线时的特殊病史、症状或伴随疾病等，与基线值对比，判断是否为irAEs并评估其严重程度。

6.2.4 治疗 irAEs的总体处理原则和irAEs的级别有关，按处理原则来分，总体分为以下几种情况。

6.2.4.1 一级irAE毒性反应 出现一级毒性反应时，一般均可在密切监测下继续治疗，但是神经系统及一些血液系统的毒性反应除外。

6.2.4.2  二级irAE毒性反应  出现大部分二级毒性反应



时，应当停止治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平；可给予糖皮质激素（初始

剂量为泼尼松0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d或等剂量的其他激素）。

6.2.4.3 三级irAE毒性反应 出现三级毒性反应，应当停止治疗，并且立即使用高剂量糖皮质激素（泼尼松1 mg/ kg/d-2 mg/kg/d，或甲泼尼龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d）。糖皮质激素减量应持续4周-6周以上；对于某些毒性反应如果使用高剂量糖皮质激素48 h-72 h后症状没有改善，可选择英夫利昔单抗（Infliximab）。当症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平，可以恢复治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者，同时不推荐进行剂量调整。

6.2.4.4 四级irAE毒性反应 出现四级毒性反应，一般意味着永久停止治疗，已用激素替代疗法控制的内分泌不良事件除外。

irAEs发生的时间和累及器官有关，一般在给药后几周至几月内发生，但实际上是irAE可发生于接受ICIs治疗的任何时间，甚至是延迟到ICIs治疗结束后。

6.	2.4.5 NSCLC常见irAEs 一项针对不同肿瘤组织类型及采用不同ICIs治疗后irAEs表现与发生率差异的系统性分析研究显示。在ICIs治疗中，最常见的irAEs多累及内分泌器官（如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体和肾上腺功能障碍）、胃肠道（如腹泻、结肠炎和恶心）、肺脏（如肺炎）、皮肤（如皮疹、瘙痒和白癜风）和骨骼肌肉系统（如关节痛和肌痛）。对ICIs治疗黑色素瘤与NSCLC irAEs的比较分析显示，结肠炎、腹泻、瘙痒、皮疹等胃肠道与皮肤irAEs的发生率在黑色素瘤中较高，而肺炎等肺部irAEs的发生率在NSCLC中较高，这可能与NSCLC患者合并慢性阻塞性气道疾病或接受过肺部放疗等既往治疗有关[39]。

6.	3 irAEs 的分级和主要处理原则[40, 41]  见表5。

6.	3.1 严密监测 因为irAEs可发生于治疗全程以及治疗结束后，因此随访监测很重要。推荐治疗结束后第一年每月，之后每6个月进行随访评估，与基线数值进行对比，若怀疑发生irAEs，及时按上诉治疗原则进行处理。同时，注意激素不良反应的管理，如预防机会性感染、补钙以及护胃等处理。

6.	3.2 irAEs恢复后再次接受免疫治疗的原则 影响患者再次使用ICIs的关键因素取决于末次irAEs出现的程度、患者的一般状况以及是否存在其它治疗模式。如果二级irAEs的症状和/或实验室指标降至一级或以下，可以



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表 5 irAEs 的分级和主要处理原则[40,41]

Tab 5 irAEs classifications and main principles of management[40,41]


irAEs 的分级及主要处理原则


irAEs

腹泻 /肠炎











肝炎







皮疹










肺炎











甲亢 /甲减





肾炎



分级标准	治疗原则	随访后治疗
1级：腹泻<每天4次	① 继续 ICIs治疗	密切监测症状
	② 对症（如止泻等）
		① 如果改善至1级；恢复ICIs治疗

2级：腹泻≥每天4次-6次；出现腹	① 延迟ICIs治疗	② 如果5 d后不缓解或加重：0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d泼
		尼松龙口服或等效静脉给药：
痛、便血等	② 对症
		a． 若改善至1级则类固醇减量，至少服用1个月

	① 停用ICIs	b． 若无改善则按照3/4级处理，可考虑胃肠镜检查及活检
		①若改善: 继续激素治疗直至恢复到1级，然后激素逐渐减量
	② 补液、营养等对症治疗
3级：腹泻≥每天7次；剧烈腹痛，		至少1个月;
	③ 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效静脉给药；预防性
腹膜征等		② 如果2 d-3 d后无改善: 加用英夫利昔单抗5 mg/kg ( 除外
	使用抗生素防止机会性感染
		败血症或穿孔等禁忌症)
	④ 考虑胃肠镜检查

4级：胃肠穿孔等	① 紧急按3级处理	永久停用ICIs
	② 内外科共同治疗

1级：AST/ALT>3倍正常值上限	① 继续ICIs治疗	① 监测肝功能
	② 查HAV、HBV、HCV、CMV等指标，除外肝脏基础疾病
(ULN)		② 如果加重：按照2级或3/4级的方法治疗
	③ 限酒
		① 每3天监测肝功能；如果好转激素减量，至少1个月，逐渐
	① 延迟ICIs治疗
2级：AST/ALT: 3倍-5倍ULN		恢复治疗
	② 0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效剂量静脉
		② 如果无改善或加重，继续激素治疗

3级：AST/ALT: 5倍-20倍ULN	① 终止ICIs治疗	① 如果恢复到2级: 类固醇减量，至少1个月
	② 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效剂量静脉给药	② 如果未改善，加重或反弹: 加用麦考酚酯等免疫抑制剂

4级：AST/ALT>20倍ULN	处理同3级	永久停ICIs治疗
1级：皮疹<10%体表面积	① 对症治疗（如抗组胺药、外用类固醇激素）	观察
	② 继续 ICIs治疗

	① 可忍受：同1级
2 级：皮疹占10%-30%体表面积	② 难以忍受: 口服 0. 5 mg/kg/d-1. 0 mg/kg/d 泼尼松龙1-2周	① 若改善，类固醇减量至少1个月
	③ 延迟ICIs治疗	② 若加重按照 3级-4级的方法治疗

	④ 如果持续＞1周-2周或复发：考虑皮肤活检
	① 延迟或终止ICIs治疗
3级：皮疹>30% 体表面积	② 考虑皮肤活检	① 如果改善至1级：类固醇减量至少1个月
	③ 皮肤科会诊

	④ 1.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效剂量静脉给药
4 级：当前没有定义	同3级	永久停用ICIs治疗
	① 考虑延迟ICIs治疗	3周后重新评估:
1级：仅在 X 线上有改变		a． 如果缓解继续ICIs治疗;
	② 1.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效剂量静脉
		b． 如果加重按2，3-4级处理
	① 延迟ICIs治疗
		每1-3天重新进行评估:
	② 对症
2级：轻度至中度新发症状		a． 如果改善，激素减量至少1个月并继续ICIs治疗
	③ 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d 泼尼松龙口服或等剂量静脉给药，经验
		b． 如果2周后未改善或加重，按照3级或4级的方法治疗
	抗生素治疗

	① 终止ICIs治疗	每天进行评估:
	② 对症
3级：严重的新发症状；新发或加重		a． 如果改善至基线水平：逐步减少类固醇剂量至少6周;
	③ 2 mg/kg/d-4 mg/kg/d甲强龙口服或等效剂量静脉给药；预防性抗
缺氧		b． 如果48 h后未改善或加重：加用其他免疫抑制( 如英夫
	生素抗感染
		利昔单抗、麦考酚酯、静脉免疫球蛋白等)
	④ 考虑支气管镜检查、肺活检

4级：威胁生命	① 抢救如气管插管	永久停止ICIs治疗
	② 重症监护

无症状 TSH 升高	继续ICIs治疗	监测甲功
	① 延迟ICIs治疗	监测甲功:
	② 1 mg/kg/d-2 mg/kg/d泼尼松龙口服等效剂量静注给药
症状性内分泌病变		a． 若改善: 类固醇减量至少1个月，依照研究方案恢复ICIs治
	③ 激素替代治疗: 甲减使用左旋甲状腺素; 甲亢使用心得安及卡比马唑
		疗
	④ 内分泌科会诊

	① 继续ICIs治疗
1级：肌酐>1-1.5倍基线水平；尿 蛋	② 监测肾功能	a． 如果恢复: 继续原治疗
白：+，定量<1.0 g/d	③ 水化	b． 如果加重: 按照2级或3/4级的方法治疗
	④ 停肾损药物	a． 如果返回至1级: 类固醇减量至少1个月，恢复ICB治疗、
	① 延迟ICIs治疗
2级：肌酐1.5-3倍基线水平		监测肾功能
	② 除外非免疫性肾损害
尿蛋白：++，定量1.0 g/d-3.4 g/d		b． 如果不缓解或加重: 永久停用ICB，3级-4级必要时可行
	③ 0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d泼尼松龙
		透析治疗
	① 停止ICIs治疗
3级：肌酐>3倍基线水平
	② 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d泼尼松龙口服或等效剂量静脉
尿蛋白：定量≥3.5 g/d
	③ 考虑肾穿刺活检

4级：肌酐>6倍基线水平	同3级



ALT: Alanine aminotransferase; AST: Aspartate aminotransferase; TSH: thyroid stimulating hormone.





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考虑再次使用ICIs，但是需要谨慎使用，特别对于出现早发irAEs的患者，不推荐剂量调整。严重irAEs缓解后，患者再次接受ICIs治疗，irAEs可能再次出现；如果再次出现irAEs，则这类ICIs应永久停用。

6.	3.3  免疫治疗超进展（hyperprogression, HP）  HP是

相对于通常的进展而言，HP被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：①在ICIs治疗后第一次评价时出现进展，或至治疗失败时间（TTF） 2个月；②肿瘤体积增加>50%；③肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。目前关于HP的机制尚不明确。HP可发生于ICIs治疗过程中任何阶段，且无明确的预测指标，初步估计达10%，对于老年患者更需关注。尚未发现HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平之间存在相关性。发生HP的患者总体预后较差，OS仅为3个月-4个月；一旦出现HP的症状，需尽早由免疫治疗转为抢救化疗[42,43]。

7	免疫治疗的相对禁忌证


7.	1 自身免疫性疾病 一直以来，合并自身免疫性疾病的患者，都是ICIs使用的相对禁忌人群。不过，患有自身免疫性疾病的患者，可根据疾病控制的现状分为三类：①病情处于活动期；②目前处于治疗期且病情得到控制；③目前未治疗但病情已得到控制。有研究对上述三种情况的患者进行了研究，汇总了56例NSCLC合并自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗体治疗的最新研究，总体来说，接受PD-1抗体治疗后，发生自身免疫病的反弹或爆发的绝大多数都是第一类患者，且

大部分患者需要激素治疗才能控制[44]。因此，对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受PD-1抗体的治疗，总体而言是安全的。但是，对于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗体大概率会加重病情。

7.	2 体弱和高龄 患者 一般从临床经验而言，患者的体力活动状态评分（performance status, PS） 0分-1分的患者可以耐受放化疗；2分的患者可考虑接受靶向药物治疗或者ICIs治疗；3分-4分的患者则需要慎重接受抗癌治疗。

近期，有学者分析报告了高龄（>70岁）、体弱（PS 2分）的肿瘤患者，接受PD-1抗体治疗的情况。数据显示在安全性方面无差异：3级-5级严重不良反应发生率，总人群为6%，高龄患者为6%，体弱患者为9%，无统计学差异。治疗相关不良反应的发生率，总人群



为37%，高龄患者为38%，体弱患者为29%，无统计学差异。在生存获益方面，总人群mOS为9.1个月，高龄患者mOS为10.4个月，无统计学差异。两组的2年生存率分别为26%和25%，也没有差异。但是，对体弱患者而言，相比于PS 0分-1分的患者，其mOS只有4.0个月，

2	年生存率仅为9%[45]。综上所述，年龄>70岁，并不是使用PD-1抗体的禁忌证。单纯的高龄可能并不显著影响PD-1抗体的疗效和安全性。不过，体力与体能状态较差的患者，接受PD-1抗体治疗后生存期可能会缩短。

7.	3 长期使用激素者 已有研究表明基线时使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）与免疫治疗的疗效相关。有研究分析了640例接受单药PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，其中90例患者（占14%）在接受PD-L1治疗前就已开始使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松），分析显示这14%接受皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）治疗的患者的OS

和PFS明显变差[46]。目前，尚不清楚这些患者疗效变差是否与使用皮质类固醇的免疫抑制作用直接相关，但我们建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇，除非必须进行激素治疗（如脑转移）。

7	.4 HIV感染患者 HIV病毒感染会摧毁机体的免疫系统，因此多种肿瘤的发生率明显提高。另一方面，PD-1抗体本身并不能直接杀死癌细胞，而是通过激活人体的免疫系统发挥作用，因此PD-1抗体需要一个基本完整的免疫系统，才能发挥抗肿瘤的疗效，因此一般认为，感染HIV病毒是免疫治疗的禁忌证。有研究对

30	例合并HIV病毒感染的癌症患者接受PD-1抗体治疗的相关情况进行了研究，结果显示，在安全性方面，经过PD-1抗体治疗后，22例患者出现了1级-2级较轻微不良反应，6例患者出现了3级不良反应，而不良反应的表现形式与普通人群基本相同，包括乏力、甲减、恶心、皮疹、肺炎等。在疗效方面：1例肺癌患者肿瘤完全消失、2例淋巴瘤患者肿瘤明显缓解、2例卡西波肉瘤患者疾病稳定，总体的抗癌疗效和普通人群无太大差异。治疗期间HIV病毒数量没有出现明显的反弹，病情未处于活动，但是CD4+ T细胞数目也没有出现明显的恢复[47]。所以，对于病情基本控制的HIV感染患者来说，使用PD-1抗体治疗的疗效和毒副作用与非感染患者基本相似。

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·76·	中国肺癌杂志 2 0 2 0 年 2 月第 2 3 卷第 2 期	Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2


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Cite this article as: Zhou CC, Wang J, Bu H, et al. Chinese Experts Consensus on Immune Checkpoint Inhibitors for Non-small Cell Lung

Cancer (2019 version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2020, 23(2): 65-76. [周彩存, 王洁, 步宏, 等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂

治疗专家共识（2019年版）. 中国肺癌杂志, 2020, 23(2): 65-76.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.01


中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7	·401·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.07.01	·专家共识·


晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗

中国专家共识（2019版）

中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会，非小细胞肺癌专家委员会，

非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组

Chinese Expert Consensus on Antiangiogenic Drugs for Advanced Non-small Cell

Lung Cancer (2019 Edition)

Chinese Society of Clinical Oncology, Expert Committee on Vessel Targeted Therapy, Expert Committee on Non-small Cell Lung Cancer, Expert Group on Antiangiogenic Drugs for Non-small Cell Lung Cancer


1	引言


肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。

2018年全球肺癌新发病例高达209万余例，肺癌造成的死亡人数高达176万余例[1]。肺癌是我国男性最常见的癌症，2018年我国约有77.4万的新增肺癌病例，约有69万人死于肺癌[2]。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%[3]。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期[4]。

以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%[5]。在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用[6]。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据[6]显示，抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。

目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期 NSCLC患者，包括血管内皮生长因子（vascular

endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗[7]、重

组人血管内皮抑制素[8]和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）安罗替尼[9]。这三种药品均已进入国家医保目录。因此，随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物可及性的不断提高，抗血管生成药物作



通讯作者：韩宝惠， E -mai l : hanx ky y@aliy un.com；李凯， E -mai l :

likai_fnk@163.com；周彩存，E-mail: caicunzhoudr@163.com



为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一，有必要总结符合我国临床实际的共识内容，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理使用抗血管生成药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。为此，我们组织专家组撰写了本共识。

2	方法学


本共识撰写的第一步是由共识专家组组长与执笔作者基于已发表的临床研究证据，并结合临床经验，整理出共识初稿。之后由46名指南撰写专家组成员经过5轮专家组会议对共识初稿内容进行讨论和修改，最终确定共识推荐内容。因此，本共识提出的推荐内容是基于现有的中国和国际临床高质量循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。

通过 PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网进行文献检索，检索截止时间为2018年9月25日。在PubMed和EMBASE使用的检索式为：（‘bevacizumab’ OR ‘avastin’） AND ‘non small cell lung cancer’；“（‘recombinant endostatin’ OR ‘endostar’） AND non small cell lung cancer”；“（anlotinib） AND non small cell lung cancer”。在万方医学网和中国知网使用的检索式为：“（摘要：安维汀 或 摘要：贝伐单抗 或 摘要：贝伐珠单抗）和（标题：肺癌）”；“（摘要：恩度 或 摘要：重组人血管内皮抑制素 或 摘要：重组人血管内皮抑素 或 摘要：重组血管内皮抑制素）和（标题：肺癌）”；“（摘要：福可维 或 摘要：安罗替尼）和（标题：肺癌）”。检索的文献限于系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。最后得到贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼相关的英文文献分别为204篇、19篇、4篇；中



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·402·	中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期	Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7



文文献分别为78篇、207篇、1篇。

本共识推荐内容参照“CSCO证据级别”[10]（表1）。

表 1 证据级别

Tab 1 Evidence level


1A类证据	基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果），专家组有统一共识

1B类证据	基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果），专家组有小争议

2A类证据	基于低水平证据，专家组有统一认识

2B类证据	基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大

3类证据	专家组存在较大争议


RCT：随机对照试验。

3	晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状


当前 NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：①靶向V EGF-血管内皮生长因子受体（vascular endothelial

growth factor receptor, VEGFR）的大分子单克隆抗体；②靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；③重组人血管内皮抑制素。


靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体

针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为成熟的血管靶向药物。贝伐珠单抗是首个也是唯一一个被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。贝伐珠单抗是人源化抗VEGF的单克隆抗体，可通过中和VEGF从而达到抑制肿瘤血管生长的作用[11]。多项大型、前瞻性研究[11-18]证实，贝伐珠单抗与细胞毒类药物、TKI及免疫检查点抑制剂联合使用，可显著延长患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）和/或总生存时间（overall

survival, OS）。

雷莫芦单克隆抗体是另一个已获批用于局部晚期或转移性NSCLC的药物，该药主要靶向阻断V EGF与VEGFR2的结合[19]，从而抑制血管的生成及迁移。美国已批准该药联合多西他赛用于晚期NSCLC的二线治疗。

靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI

小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合，抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成[20]。除了与血管生成关系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生长因子/受体（platelet-

derived growth factor/receptor, PDGF/PDGFR）、成纤维细



胞生长因子/受体（fibroblast growth factor/receptor, FGF/

FGFR）及c-Kit等均是这类药物的作用靶点[20]。由于不具有明显的选择性，因此这一类药物的不良反应通常较单靶点药物明显，从而限制了其在临床试验中的剂量。目前，除安罗替尼等少数药物获得阳性结果外[21,22]，大部分VEGFR-TKI药物在临床研究中显示单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改善晚期NSCLC患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期NSCLC治疗的VEGFR-TKI类药物。

重组人血管内皮抑制素

肿瘤血管的生长过程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向调节，也受到血管内皮抑制素等的负向调节[23]，因此，外源性补充抑制血管生长的细胞因子亦可以有效针对肿瘤血管生成。我国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺癌临床。

4	NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐


本共识旨在为我国的临床医师在临床使用抗血管生成药物治疗NSCLC患者提供规范指引，因此只针对已在我国批准NSCLC治疗适应证的3个药物，即贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼展开，推荐意见基于我国的临床数据以及国际重要研究结果。

一线治疗

贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的临床证据和推荐意见

贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案用于晚期非鳞NSCLC患者中的疗效已在多项III期临床研究中得到确认。III期ECOG4599研究共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者，数据显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间（中

位OS 12.3个月 vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS 6.2个月 vs 4.5个月，HR=0.66，P<0.001），提高客观缓解率（objective response rate, ORR）（35% vs 15%, P<0.001）[12]。

2009年发表的一项III期随机对照研究（AVAiL研究[13,14]）进一步支持了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗在欧洲晚期非鳞NSCLC患者中的效果。该研究在1,043例患者中开展，受试者被随机分配接受顺铂+吉西他滨化疗方案或贝伐珠单抗（两个剂量组：7.5 mg/kg、15 mg/kg）联合化疗方案。数据显示，相比单用化疗方案组（中位PFS



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中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7	·403·


为6.1个月），贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS明显延长（较低剂量组为6.7个月，较高剂量组为6.5个月），P值分别为0.003和0.03，ORR也较单用化疗组提高，7.5 mg/kg 组、15 mg/kg组和单纯化疗组的ORR分别为34.1%、30.4%和20.1%。

贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂/顺铂对晚期NSCLC患者的疗效在两项大型III期研究（Pointbreak研究[2 4]和AVAPERL研究[25]）中得到确认。Pointbreak研究的意向治疗人群分析结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂方案一线治疗与贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂方案达到疾病控制而接受后续维持治疗的患者比例相当（62% vs 64%）[24]。

从 AVAPERL研究的诱导治疗期（贝伐珠单抗联合培美曲

塞	+顺铂治疗4个周期）数据来看，这一一线治疗方案用于IIIb期/IV期非鳞NSCLC患者可达到较高的疾病控制率（71.9%），ORR达到22.7%[25]。

贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在亚裔或中国的晚期非鳞NSCLC患者人群中则显示出较西方患者人群更好的疗效结果。中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期BEYOND研究[11]，该研究纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非鳞NSCLC患者。结果显示，与单纯化疗组比较，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组的中位PFS明显延长（9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.40，P<0.001），客观缓解率明显提高（54% vs 26%），中位OS明显延长（24.3个月 vs 17.7个月，

HR=0.68，P=0.0154）。AVAiL研究纳入了1,043例患者，其中105例为亚裔患者，这一人群使用贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案的中位PFS结果（7.5 mg/kg组8.5个月，15 mg/kg

组8.2个月）优于研究总人群结果（7.5 mg/kg组6.7个月，15 mg/kg组6.5个月）[26]。一项纳入了29项研究的荟萃分析[27]结果显示，贝伐珠单抗联合的含铂化疗方案无论是否包含紫杉醇，用于非鳞NSCLC一线治疗均可获得良好的疗效。

上述临床试验结果也得到了临床实践数据的支持。全球多中心IV期SAiL研究纳入2,212例局部晚期、转移性和复发性非鳞NSCLC初治患者，其中有198例是中国患者。结果发现，中国患者亚组的中位OS（18.5个月）和中位至疾病进展时间（time to progression, TTP）（8.8个月）均优于研究总人群数据（中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8个月）[28]。最近发表的一项中国真实世界数据研究[29]对149例晚期非鳞NSCLC患者的病历资料进行分析，比较一线使用含或不含贝伐珠单抗方案对临床结局的影响。结果发现，与一线不含贝伐珠单

抗方案组比较，含贝伐珠单抗一线治疗将患者的中位PFS从7.0个月延长至9.7个月，组间差异显著（P=0.018,4）；在野生型基因患者中，含贝伐珠单抗方案的中位PFS同样明显优于对



照组（11.3个月 vs 5.5个月，P=0.023,4）。

推荐意见1

在驱动基因突变阴性、PS 0分-1分的晚期NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择[1A]。

EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼是EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗药物[30]，然而由于后续出现的耐药现象，EGFR-TKI单药治疗对应的中位PFS仍难以突破11个月[31]，这也成为目前临床实践中使用EGFR-TKI的瓶颈。两项日本研究为解决这一问题提供了方向。II期JO25567研究[32,33]纳入152例EGFR敏感型突变（19外显子缺失或L858R突变阳性）的IIIb期/IV期非鳞NSCLC患者，比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。2018年美国临床肿瘤学会（American

Society of Clinical Oncology, ASCO）大会上发布的最新结

果发现，贝伐珠单抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛

替尼组（16.4个月 vs 9.8个月；HR=0.52，95%CI：0.35- 0.76；

P=0.000,5）；且总体严重不良事件（serious adverse event, SA E）无显著组间差异，但贝伐珠单抗联合治疗组的3级及以上 A E发生率显著高于厄洛替尼单药组（90.7% vs 53.2%），这主要归因于≥3级高血压事件。但绝大部分的高血压事件可通过抗高血压治疗得到控制[34]。

2019年4月发表于《Lancet Oncology》的III期随机对照

临床试验（NEJ026研究）旨在进一步确认JO25567研究的结果[35]。研究纳入228例未经治疗的EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者，包括无症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组明显延长（16.9个月 vs 13.3个月，HR=0.605，P=0.016）。亚组分析发现，19外显子缺失患者的

PFS为（16.6 个月 vs 12.4 个月；HR=0.69；95%CI：0.41-1.16），L858R突变患者PFS为（17.4个月 vs 13.7个月；HR=0.57；95%CI：0.33-0.97）。安全性方面，≥3级AE发生率在贝伐珠

单抗联合治疗组和厄洛替尼单药组分别为88%与46%，联合治疗组最常见的AE是皮疹（88% vs 87%），其次分别为腹泻（47% vs 41%）、高血压（46% vs 10%）、蛋白尿（32% vs 5%）、

转氨酶升高（27% vs 30%）和出血（除外肺动脉高压；23% vs 3%）。研究期间未观察到治疗相关的死亡事件。


推荐意见2

有EGFR敏感型突变的晚期非鳞NSCLC患者（含无症状脑转移患者）中，一线可选择使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗[2A]。



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·404·	中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期	Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7



重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC一线治疗的推荐意见

我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者，随机分配给予长春瑞滨和顺铂（NP）联合重组人血管内皮抑制素（YH-16）（试验组）与NP联合安慰剂（对照组）治疗。在

486例可评价疗效的患者中，试验组和对照组的ORR、临床获益率（clinical benefit rate, CBR）、中位TTP分别为35.4% vs 19.5%（P=0.000,3）、73.3% vs 64.0%（P=0.035）、6.3个月 vs

3.6个月（P=0.000）。在初治患者中，两组患者ORR、CBR、

中位TTP分别为40.0% vs 23.9%（P=0.003）、76.5% vs 65.0% （P=0.023）、6.6个月 vs 3.7个月（P=0.000）；在经治患者中，两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9% vs 8.5%

（P=0.034）、65.2% vs 61.7%（P=0.68）、5.7个月 vs 3.2个月（P=0.000,2）。此外，试验组的临床症状缓解率较对照组略高，但无统计学差异（P>0.05），但试验组在治疗后QoL评分有明显提高（P=0.015,5）。该研究[36]表明，相比单用NP方案，YH-16联合NP方案能明显改善初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局，且安全性良好。

推荐意见3

对于驱动基因突变阴性，PS 0分-1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗2个-4个周期[2B]，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间[3类]。

抗血管生成药物联合肿瘤免疫治疗将成为未来NSCLC一线治疗的新方向

大量临床研究证据证实，以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配体 -1 （programmed death-ligand 1, PD-L1）单克隆抗体为代表的肿瘤免疫治疗在晚期NSCLC患者中有可靠的治疗效果。并且联合其他治疗药物，如抗血管生成药物，可扩大肿瘤免疫治疗的受益人群[37]。IMpower150研究是一项多中心、开放标签、随机、对照III期临床研究，纳入1,202例受试者，随机分配后分别接受 Atezolizumab+卡铂+紫杉醇（ACP方案）、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP方案）、Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案），治疗4个-6个疗程（21 d为1个疗程）后，接受 Atezolizumab或贝伐珠单抗或两者联合进行维持治疗。已公布的数据显示，在1,040例（86.5%）EGFR/ALK突变阴性患者中，试验



组ABCP组（356例）的中位PFS较对照组BCP组（336例）显著改善（8.3个月 vs 6.8个月；HR=0.62；95%CI：0.52-0.74；P<0.001）；在效应T细胞（Teff）高表达的野生型基因患者中观察到的结果与之一致（11.3个月 vs 6.8个月，HR=0.51；95%CI：0.38-0.68；P<0.001）。此外，在 EGFR或ALK突变阳性患者（中位PFS结果：ABCP组9.7个月 vs BCP组6.1个月，HR=0.59，95%CI：0.37-0.94）和肝转移患者（中位PFS结果：ABCP组7.4个月 vs BCP组4.9个月，HR=0.59，95%CI：0.26-0.66）中同样观察到ABCP治疗较BCP方案可达更大PFS获益，在其他亚组人群，包括PD-L1低表达/不表达、Teff低表达、KRAS突变阳性患者中也同样观察到类似结果。研究中未发现新的安全性问题[18]。2019年3月更新的IMpower150研究EGFR突变和基线肝转移亚组结果显示，在敏感性EGFR突变亚组中，ABCP组较BCP组的OS显著改善［NE

（95%CI：NE-NE） vs 17.5个月（95%CI: 11.7-NE）；HR=0.31（95%CI: 0.11-0.83）］；在基线伴肝转移的亚组患者中，ABCP组较BCP组的OS同样显著改善［13.3个月（11.6-NE）

vs 9.4个月（7.9-11.7）；HR=0.52（0.33-0.82）］。但在总体人群及上述亚组中，ACP与BCP组的OS均无显著差异[38]。IMpower150研究首次证实 ABCP方案治疗EGFR突变和基线肝转移患者获得良好的疗效。IMpower130研究旨在评估ACP vs CP方案一线治疗非鳞 NSCLC的疗效和安全性，结果显示，与CP方案比较，ACP方案仅可改善总体人群［18.1个月（95%CI：15.3-20.8） vs 13.9个月（12.0-18.2）；HR=0.80（95%CI：0.65-0.99）；P=0.039］和ALK或EGFR野生型亚组［18.6个月（95%CI：16.0 -21.2） vs 13.9个月（12.0-18.7）；HR=0.79（95%CI：0.64-0.98）；P=0.033］的OS，进一步对野生型患者进行亚组分析显示，ACP vs CP治疗肝转移患者的OS无显著差异［HR 1.04 （0.63-1.72）］[39]。对比IMpower150和IMpower130研究结果发现，CP方案联合Atezolizumab方案在 EGFR野生型和无肝转移患者中获益更高，对于EGFR突变和伴肝转移的患者，此三药联合获益不大。然而，在三药基础上加上贝伐珠单抗的ABCP方案却对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高，说明抗血管生成药物联合肿瘤免疫治疗具有增效作用，具有很大的临床应用潜力。因此专家组认为对于IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者，Atezolizumab联合贝伐珠单抗应该是未来抗血管联合免疫治疗的一种重要新策略，特别是敏感性EGFR突变和肝转移患者。

一线治疗后的维持治疗

在一线治疗结束后，单用贝伐珠单抗维持治疗的疗效



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中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7	·405·


得到了大样本研究数据的支持。2011年，一项研究回顾性分析了美国癌症网络的电子病历资料，结果显示，晚期非鳞NSCLC患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗单药维持，患者的中位OS与PFS分别

为	20.9个月与10.3个月，明显优于未接受维持治疗患者的

10.2个月与6.5个月（P均<0.001）[40]。ARIES研究纳入1,967

例接受标准一线化疗的晚期非鳞NSCLC患者，结果显示，一线化疗后使用贝伐珠单抗维持治疗患者在诱导治疗后的中位OS明显优于未接受维持治疗患者（15.6个月 vs 11.3个

月，P<0.001）[41]。

2013年发表的AVAPERL研究在晚期非鳞NSCLC患

者分析了一线培美曲塞/顺铂联合贝伐珠单抗治疗后使用贝伐珠单抗单药维持或培美曲塞/贝伐珠单抗联合方案维持治疗的疗效，最终证明联合方案维持治疗组患者的

PFS和OS均长于单药维持组［7.4个月 vs 3.7个月（HR=0.48；95%CI：0.35-0.66；P<0.001）］。联合方案维持治疗组的所有级别、≥3级，以及严重不良事件更为常见，但未观察到新的安全性事件[25]。

PointBreak III期研究观察到了类似的结果[24]。该研究纳入939例未经治疗的IIIb期或IV期非鳞NSCLC患者，随机分配给予一线贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞（PemCBev组）或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（PacCBev组）治疗，如一线治疗后无进展或达到稳定，PemCBev组给予贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗，PacCBev组给予贝伐珠单抗维持治疗，维持治疗持续至肿瘤进展。结果显示，PemCBev组的292例受试者和PacCBev组的298例受试者接受了维持治疗。PemCBev组维持治疗患者的中位OS达到17.7个月，

PacCBev组达到15.7个月。PemCBev组维持治疗患者的中位

PFS达到8.6个月，PacCBev组达到6.9个月。研究中未观察到新的安全性问题。

2019年ASCO期间发表的COMPASS研究纳入既往未接受过治疗的IIIb期/IV期、EGFR野生型非鳞NSCLC患者，接受卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗诱导治疗后，根据维持治疗方案随机分为贝伐珠单抗单药维持组和贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗组。结果显示，与贝伐珠单抗组比较，贝伐珠单

抗+培美曲塞组的中位OS呈延长趋势（19.6个月 vs 23.3个月；

HR=0.87；95%CI：0.73-1.05，P=0.069），PFS显著延长（4.0个

月 vs 5.7个月；HR=0.67；95%CI：0.57-0.79，P<0.001）[42]。


推荐意见4

对于驱动基因突变阴性，PS 0分-1分的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病



稳定，推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗，直至患者不可耐受或出现疾病进展[1A]。如患者一线使用贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展[2A]。

二线治疗

2016年ASCO大会上发布了一项随机对照III期临床研究（IFCT-1103 ULTIMATE）结果，在166例接受过含铂化疗的晚期非鳞NSCLC患者中比较了贝伐珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛的疗效 [43]。随访28.9个月的结果显示，贝伐珠单抗联合多西他赛作为二线或三线治疗，相比单用多西他赛可明显改善中位PFS（5.4个月 vs 3.9个月，HR=0.56，P=0.01）。与单用多西他赛比较，贝伐珠单抗联合多西他赛治疗组的ORR也明显提高（22.5% vs 5.5%,

P=0.006）。

2017年发表的一项回顾性研究进一步支持上述研究结果[44]。该研究比较了在实际临床中接受贝伐珠单抗联合多西他赛（n=15）和单用多西他赛（n=55）作为二线及以上治疗患者的临床结局。结果显示，贝伐珠单抗联合多西他

赛组患者的ORR（26.7% vs 9.1%）和PFS（5.9个月 vs 2.1个月，P=0.081）均相对单用多西他赛组患者呈改善趋势。


推荐意见5

既往化疗失败，且未使用过贝伐珠单抗治疗的晚期非鳞NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合多西他赛用于二线及以上治疗[2A]。

三线及以上治疗

一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心II期临床试验（ALTER0302研究）旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受过二线方案治疗的复发性IIIb期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者，PS 0分-2分，随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结果显示，安罗替尼组患者（n=60）的PFS（4.8

个月 vs 1.2个月，HR=0.32，P<0.000,1）与ORR（10.0% vs 0%,

P=0.028）均显著优于安慰剂组（n=57），但两组的中位OS无

显著差异（9.3个月 vs 6.3个月；HR=0.78，P=0.231,6）[21]。

后续开展的III期临床试验（ALTER0303研究）共437例患者接受随机分配并完成了研究治疗。总体人群数据显示，相比安慰剂组，安罗替尼组（n=294）的中位OS延长3.3

个月（9.6个月 vs 6.3个月，HR=0.68，P=0.001,8）；中位PFS延长4.0个月（5.4个月 vs 1.4个月，HR=0.25，P<0.000,1）。安罗替



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·406·	中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7
尼组的ORR（9.2% vs 0.7%, P<0.000,1）和DCR（81.0% vs 37.1%,	伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者
P<0.000,1）等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研	一项纳入17项研究的回顾性探索性分析显示，脑转移肿
究中最常见的≥3级不良反应是高血压和低血钠症[22] 。	瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直肠癌）接受贝伐珠
		单抗治疗后的颅内出血发病率为0.8%-3.3%，且与对照组无显
推荐意见6		著差异，这表明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血
对于驱动基因突变阴性以及EGFR突变阳性的复发性晚期	风险[47]。另一项针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述[48]
NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线	也发现，未治或经治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等
及以上治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK突变阳性的	抗VEGF靶向药物治疗后，颅内出血风险未显著增加。
患者，应在接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过2	一项前瞻性非对照II期临床试验（BRAIN研究）在91
种系统化疗后出现进展或复发后使用安罗替尼[1A]。	例无症状脑转移非鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治
		疗的效果及安全性。67例患者接受贝伐珠单抗联合卡铂+
特定人群的治疗推荐		紫杉醇一线治疗。结果显示，贝伐珠单抗方案一线治疗患
老年晚期非鳞NSCLC患者		者的中位PFS为6.7个月（95%CI: 5.7-7.1），中位OS为16.0个
IV期MO19390（SAiL）研究在623例晚期非鳞患者	月，ORR为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控[49]。
中进行的年龄亚组分析显示，年龄较高（≥65岁）和较
低（<65岁）患者一线接受贝伐珠单抗联合任意标准化	推荐意见9
疗方案（含铂或不含铂）治疗的结局无明显差异：中	对伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合化疗
位OS均为14.6个月，中位TTP分别为8.2个月与7.6个月，	的疗效和安全性良好，可作为一线选择方案[1A]。
缓解率分别为49.3%和52.4%，疾病控制率分别为89.3%和
88.4%。而且两组出血、高血压、蛋白尿不良反应发生率	伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者
亦无显著差异[45]。		一项中国研究纳入72例伴发恶性胸腔积液的晚期转移
ARIES研究的年龄亚组分析结果则显示，一线接受含	性非鳞NSCLC患者，分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺
贝伐珠单抗方案治疗后，≥65岁或者≥75岁患者的中位PFS	铂的治疗效果。结果显示，联合治疗组患者的胸腔积液控
与<65岁或者<75岁的患者类似，分别为6.4个月 vs 6.8个月与	制率显著高于顺铂单药治疗组（88.33% vs 50.00%, P<0.05）；
6.6个月 vs 6.6个月；但OS则短于较年轻患者，分别为14.2个	胸水中的VEGF水平在治疗后也明显降低（P<0.01），降低幅
月 vs 12.1个月与13.5个月 vs 11.6个月。老龄（≥70岁）患者接	度明显大于单用顺铂组（P<0.01）；此外，在VEGF高表达患
受含贝伐珠单抗一线治疗后动脉血栓发生率为3%，而较年	者中，贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有效率更高
轻患者则为2%，其他不良反应发生率与总体人群相似[46]。	（P<0.001）。治疗过程中患者的耐受性良好[50]。
		2017年，一项中国前瞻性、随机对照、多中心III期临床研
推荐意见7		究纳入317例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者，旨在
对于晚期老年非鳞NSCLC患者，一线治疗可选择含贝伐珠	观察和证实腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）
单抗方案[2A]。		和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。结果显
ALTER 0303 III期研究中包括了28例老年患者，老年	示，恩度单药组（A组）、顺铂单药组（B组）和恩度联合顺铂
患者亚组结果显示，安罗替尼治疗患者的OS（14.5个月  vs	组（C组）的ORR分别为48.51%、46.39%和63.00%（P=0.037,3），

6.	3个月，HR=0.34，P=0.03）较安慰剂组明显改善。ALTER   两两比较，C组较A组、B组高（P=0.018,9）；对于血性胸腔积

0303研究的亚组分析表明，安罗替尼可作为晚期NSCLC老      液，A组、C组ORR分别为71.42%和88.88%，均显著优于B组的

年患者的三线治疗选择[22]。	40.00%（P=0.001,3）。A组、B组、C组的中位TTP分别为68.869
	d、44.951 d和69.030 d（P=0.012,1），两两比较，A组、C组的中位
推荐意见8	TTP均长于B组（P=0.024,0, P=0.004,6）。安全性方面，A组不良
对于晚期老年NSCLC患者（年龄>70岁），三线治疗可选择	事件发生率显著低于B组（P=0.000,5），B组、C组之间差异无
安罗替尼[2A]。	统计学意义（P=0.286,6）[51]。





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中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7	·407·


推荐意见10

伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素

[2B]。

不良反应管理

从临床研究的数据来看，抗血管生成药物用于晚期NSCLC患者治疗期间的不良反应可控，安全性良好。常见的3级及以上不良事件包括高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。值得一提的是，贝伐珠单抗目前已在全球获批7个肿瘤适应证，已有270万人群在实际临床中使用过这一药物，临床对其安全性的预控性更高。


NSCLC抗血管生成药物临床应用注意事项

?	了解用药风险因素，规范使用抗血管生成药物是降低不良反应发生风险的重要前提，对于某些特殊人群需要用到抗血管生成药物时建议慎重评估患者风险，必要时请研究者在专科医生参与指导下用药。

?	以下因素可能增加出血/咯血风险，使用抗血管生成药物时应慎重：伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC、长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者、原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者、既往具有动脉硬化症病史的患者、具有消化性溃疡的患者等。

?	3个月内发生过肺出血/咯血（>1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该使用抗血管生成药物治疗。

?	有动脉血栓栓塞史，房颤、血管支架植入术后或糖尿病的患者，在抗血管治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用抗血管生成药物对此类患者进行治疗时，应该慎重。

?	有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成药物时应谨慎。

?	重大手术后至少28 d之内不应该开始抗血管生成药物治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始。抗血管治疗过程中发生了伤口不愈合等并发症的患者，应该暂停抗血管生成药物治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停抗血管生成药物治疗。

?	贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。

?	建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并



且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

抗血管生成药物治疗相关不良事件的临床管理策略

见表2。

5	抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的临床应用总结


见表3。具体实践可参考附件：抗血管生成药物临床

不良反应处理手册（http://dx.doi.org/10.3779/j.issn.1009-3 419.2019.07.11）。

6	总结与展望


从传统的含铂双药化疗到近10年间得以应用的分子靶向治疗以及近四年来逐渐兴起的肿瘤免疫治疗，晚期NSCLC的治疗理念在不断地发生变化，而自美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2006年批准抗血管

生成药物贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗以来，从大量的临床数据和实际临床应用情况来看，这类药物在晚期NSCLC患者的临床管理中一直占据着重要地位。肿瘤新生血管生成与包括NSCLC在内的实体瘤的发生和进展密切相关，且贯穿肿瘤进展的全程，因此抗血管生成药物可使广泛的晚期NSCLC患者达到治疗获益。此外，抗血管生成药物因其特有的抗血管通透机制，可在恶性胸腔积液和脑水肿患者中发挥治疗作用。相比欧美人群，东亚患者可从抗血管生成药物治疗中得到更大获益。随着3个抗血管生成药物在我国陆续获批用于晚期NSCLC患者，这类药物在我国肺癌临床已实际应用了近十年，积累了丰富的经验和真实世界数据。贝伐珠单抗已在全球临床应用十余年，获批了7个适应证，已有270万人实际使用过该药，该药在我国的获批是基于大样本的中国人群数据。重组人血管内皮抑制素和安罗替尼则是我国自主研发的抗血管生成药物。这3个药物在中国晚期NSCLC患者中的疗效和安全性均得到了强有力的证据支持。对于抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的应用，还有许多问题有待进一步的研究探讨。首先，探讨最佳的联合治疗新方案是下一步研究的重要方向，从目前的研究结果来看，抗血管生成药物联合新型靶向药物以及新兴的肿瘤免疫治疗都可能成为将来临床治疗晚期NSCLC的重要策略。第二，抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的最佳给药模式还有待明确；第三，确定疗效生物标志物是选择优势人群和实现精准抗血管生成治疗的前提。但对于抗血管生成药物在NSCLC中治疗有



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·408	·			中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7
	表 2	不良事件的临床管理策略
	Tab	2 Clinical management strategies for adverse events

					高血压
	≥3级发生率	贝伐珠单抗：5%-9%，安罗替尼：10.0%-13.6%
	发生机制	①	血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）被阻断，导致一氧化氮水平下降，进而导致血管无法扩张，增加
				外周阻力，引发高血压；
			②	一氧化氮水平较低还与肾排泄量减少相关，继而导致水钠储溜[52]。


推荐意见11	?	使用贝伐珠单抗或安罗替尼治疗时，需动态监测患者血压值；

?	如发生高血压，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，达到良好的血压控制，推荐低危患者的血压控制目标是

140 mmHg/90 mmHg，高危患者应为130 mmHg/80 mmHg；

?	血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂都是可选择的降压药物；

?	如出现中度以上的高血压（高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗或安罗替尼，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗或安罗替尼。

		蛋白尿
≥3级发生率	贝伐珠单抗：<1%-4%，安罗替尼：0%-2.4%
发生机制	抑制VEGF通路则会导致内皮失窗孔化、内皮水肿和脱离，进而破坏滤过屏障的完整性，导致蛋白尿[53]。
推荐意见12	?	在每次开始贝伐珠单抗或安罗替尼治疗前都应进行尿蛋白的检测；
	?如果出现24 h蛋白尿水平>2 g，应该暂停贝伐珠单抗或安罗替尼治疗，并密切观察，直至24 h蛋白尿水平<2 g；
	?肾病综合征（24 h蛋白尿水平>3.5 g）患者建议停用贝伐珠单抗或安罗替尼；
	?ACEI和ARB类降压药可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，推荐使用。
		出血
≥3级发生率	贝伐珠单抗：出血发生率为1.0%-4.4%；安罗替尼：咯血发生率为0%-3.1%
发生机制	①	VEGF失活可能会影响血小板的活化；
	②	阻断VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，特别是在具有高VEGF依赖性的组织中，如气道黏膜受损；
	③	阻断VEGF导致一氧化氮水平下调也可能会影响血小板的活化[53]。

推荐意见13	? 在开始治疗前应评价潜在风险因素，鉴别出血高风险人群，如：存在活动性胃溃疡会增加胃肠道出血风险；空洞型肺鳞癌患者存在肺出血风险；

?	近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；

?	3个月内发生过肺出血/咯血（>1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该使用贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；

?	监测患者的中枢神经系统出血症状和体征，一旦出现颅内出血应该中断贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；

?	治疗过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量；发生2级出血事件，需暂停治疗；发生≥3级出血事件，应该永久停用贝伐珠单抗或安罗替尼。

			血栓栓塞事件
≥3级发生率	贝伐珠单抗：0%-7%
发生机制	①	阻断VEGF可能影响受损血管内皮表面的修复过程，导致内皮组织暴露以及内皮细胞的凋亡，进而引发凝血级联反应，形成血凝
			块；细胞凋亡可能导致磷酯酰丝氨酸的重新分布，后者可增强凝血酶原因子X的促凝活性；在凋亡细胞中还会出现抗凝血因子血
			栓调节蛋白和硫酸乙酰肝素的下调；
	②   阻断VEGF还可以刺激凝血酶原因子III，触发凝血过程[53]。
推荐意见14	?		对使用抗血管生成药物治疗中出现静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism, VTE）的晚期NSCLC患者，应停止治疗，并
			推荐使用低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）进行抗凝治疗；
	?	对于出现≤3级VTE的患者，在开始LMWH后可恢复抗血管生成药物治疗；对于出现≥4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓
			栓塞的患者，应终止抗血管生成药物治疗；
	?		所有使用贝伐珠单抗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（arterial thromboembolism，ATE）风险，有动脉血栓栓塞史、糖
			尿病或年龄>65岁以及易发血管病（如心脏支架植入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；
	?		治疗过程中出现任何级别的ATE事件，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；
	?	近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态
			或无症状。必要时请专科医生会诊。









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表 3 推荐意见汇总

Tab 3 Summary of recommendations


一线治疗

?	驱动基因突变阴性、PS 0分-1分晚期非鳞NSCLC患者：贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择[1A]。

?	驱动基因突变阴性、PS 0分-1分晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌）：

重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗2个-4个周期[2B]，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间[3类]。

?	有EGFR敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者（含无症状脑转移患者）：厄洛替尼联合贝伐珠单抗[2A]。

一线维持治疗

?	驱动基因突变阴性，PS 0分-1分晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病稳定：贝伐珠单抗单药维持直至不可耐受或出现疾病进展[1A]。

如患者一线使用贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展[2A]。

二线治疗

?	既往治疗未使用过贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC患者：贝伐珠单抗联合多西他赛用于二线及以上治疗[2A]。

三线及以上治疗

?	驱动基因突变阴性的复发性晚期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）患者：安罗替尼单药[1A]。

?	存在EGFR基因突变或ALK突变阳性的患者：

应在接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过两种系统化疗后出现进展或复发后使用安罗替尼[1A]。

特定人群的治疗

伴恶性胸腔积液的晚期NSCLC

?	伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者：

可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素[2B]。

伴脑转移的晚期NSCLC

?	伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者：

贝伐珠单抗联合化疗可作为一线选择方案[2A]。

老年患者

?	晚期非鳞NSCLC老年患者：

一线治疗可选择含贝伐珠单抗方案[1A]。

?	>70岁的晚期NSCLC高龄患者：三线治疗可选择安罗替尼[2A]。

不良反应管理

?	高血压

?	使用贝伐珠单抗或安罗替尼治疗时，需动态监测患者血压值；

?	如发生高血压，或患者血压值基线明显升高，则推荐开始使用降压药，达到良好的血压控制，推荐低危患者的血压控制目标是140 mmHg/90 mmHg，

高危患者应为130 mmHg/80 mmHg；

?	血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂都是可选择的降压药物；

?	如出现中度以上的高血压（高于160 mmHg/100 mmHg），则应暂停贝伐珠单抗或安罗替尼，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗或安罗替尼。

?	蛋白尿

?	在每次开始贝伐珠单抗或安罗替尼治疗前都应进行尿蛋白的检测；

?	如果出现24 h蛋白尿水平>2 g，应该暂停贝伐珠单抗或安罗替尼治疗，并密切观察，直至24 h蛋白尿水平<2 g；

?	肾病综合征（24 h蛋白尿水平>3.5 g）患者建议停用贝伐珠单抗或安罗替尼；

?	ACEI和ARB类降压药可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，推荐使用。

?	出血

?	在开始治疗前应评价潜在风险因素，鉴别出血高风险人群，如：存在活动性胃溃疡会增加胃肠道出血风险；空洞型肺鳞癌患者存在肺出血高风险；

?	近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度；

?	3个月内发生过肺出血/咯血（>1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该使用贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；

?	监测患者的中枢神经系统出血症状和体征，一旦出现颅内出血应该中断贝伐珠单抗或者安罗替尼治疗；

?	治疗过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量；发生2级出血事件，需暂停治疗；发生≥3级出血事件，应该永久停用贝伐珠单抗或安罗替尼。




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表 3 推荐意见汇总（续表）

Tab 3 Summary of recommendations (Continued)


?	血栓栓塞

?	对使用抗血管生成药物治疗中出现静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism, VTE）的晚期NSCLC患者，应停止治疗，并推荐使用低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）进行抗凝治疗；

?	对于出现≤3级VTE的患者，在开始LMWH后可恢复抗血管生成药物治疗；对于出现≥4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止抗血管生成药物治疗；

?	所有使用贝伐珠单抗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（arterial thromboembolism，ATE）风险，有动脉血栓栓塞史、糖尿病或年龄>65岁以及易发血管病（如心脏支架植入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；

?	治疗过程中出现任何级别的ATE事件，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；

?	近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗，开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。




效性的相关生物标志物的探索，目前仍处于初始阶段。

参考文献

1	GLOBOCAN 2018 (IARC), Available at: http://gco.iarc.fr/.

2	http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
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7	Instructions for bevacizumab injection, amended on July 1, 2015. [贝伐珠单抗注射液说明书, 修改日期2015年7月1日.]

8	Instructions for recombinant human endostatin injection. Amendment date: 19 June, 2006. [重组人血管内皮抑制素注射液说明书. 修改日期2006年6月19日.]

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11	Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. BEYOND: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2015, 33(19): 2197-2204. doi: 10.1200/ JCO.2014.59.4424
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13	Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for




nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised

phase III trial (AVAiL). Ann Oncol, 2010, 21(9): 1804-1809. doi:

10.1093/annonc/mdq020

14	Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1227-1234. doi: 10.1200/JCO.2007

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16	Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, et al. Phase I/II trial evaluating the anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER-1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2005, 23(11): 2544-2555. doi: 10.1200/JCO.2005.02.477
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中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期     Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7	·411·


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·412·	中国肺癌杂志 2 0 1 9 年 7 月第 2 2 卷第 7 期	Chin J Lung Cancer, July 2019, Vol.22, No.7



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晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组成员（按姓氏汉语拼音排名）


	医院	姓名
组长	上海交通大学附属胸科医院	韩宝惠
组长	天津医科大学肿瘤医院	李凯
组长	同济大学附属上海市肺科医院	周彩存
顾问组长	吉林省肿瘤医院	程颖
顾问组长	上海东方医院	李进
顾问组长	四川大学华西医院	卢铀
顾问组长	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵
顾问组长	天津医科大学肿瘤医院	王长利
顾问组长	中国医学科学院肿瘤医院	王洁
顾问组长	山东省肿瘤医院	王哲海
顾问组长	中山大学附属肿瘤医院	张力
顾问组长	四川大学华西医院	周清华
执笔人	上海交通大学附属胸科医院	储天晴
参与专家	安徽省立医院	操乐杰
参与专家	复旦大学附属肿瘤医院	常建华
参与专家	湖南省肿瘤医院	陈建华
参与专家	浙江省肿瘤医院	陈明
参与专家	浙江大学附属第一医院	周建英
参与专家	浙江省肿瘤医院	范云
参与专家	北京大学肿瘤医院	方健
参与专家	上海交通大学附属胸科医院	傅小龙
参与专家	中国人民解放军第三零七医院	高红军
参与专家	中国医学科学院肿瘤医院	高树庚
参与专家	福建省肿瘤医院	黄诚
参与专家	中国人民解放军总医院	焦顺昌
参与专家	南京鼓楼医院	刘宝瑞
参与专家	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	楼海舟
参与专家	青岛市中心医院	马学真
参与专家	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭
参与专家	江苏省肿瘤医院	史美祺
参与专家	东部战区总医院	宋勇
参与专家	同济大学附属上海市肺科医院	苏春霞
参与专家	江苏省人民医院	束永前
参与专家	天津市肿瘤医院	王晶
参与专家	河南省肿瘤医院	王启鸣
参与专家	哈尔滨医科大学附属第二医院	徐玉清
参与专家	青岛大学附属医院	于壮
参与专家	上海瑞金医院	张俊
参与专家	青岛大学附属医院	张晓春
参与专家	浙江大学附属第一医院	赵琼
参与专家	复旦大学附属肿瘤医院	赵伟新
参与专家	上海新华医院	郑磊贞
参与专家	上海交通大学附属胸科医院	钟华
学术秘书	同济大学附属上海市肺科医院	何雅億
学术秘书	上海交通大学附属胸科医院	余科科
学术秘书	天津医科大学肿瘤医院	张翠翠



Cite this article as: Chinese Society of Clinical Oncology, Expert Committee on Vessel Targeted Therapy, Expert Committee on Non-small Cell Lung Cancer, Expert Group on Antiangiogenic Drugs for Non-small Cell Lung Cancer. Chinese expert consensus on antiangiogenic drugs for advanced non-small cell lung cancer (2019 edition). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2019, 22(7): 401-412. [中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 非小细胞肺癌专家委员会, 非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版). 中国肺癌杂志, 2019, 22(7): 401-412.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.07.01


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·诊疗方案 ·



肺癌筛查与管理中国专家共识



中国肺癌防治联盟 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组 中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会
通信作者 ： 白春学 ， Email :bai .chunx ue＠ zs-hospital .sh .cn

【摘要】 我国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤之首 ，5 年生存率仅为19 .7％ 。 要想解决肺癌防治的诸多问题 ， 关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略 。 中国肺癌防治联盟、 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科 、 胸外科和影像学科等相关领域知名专家在 “肺结节诊治中国专家共识 （2018 年版） ” 基础上 ， 参考了国内外最新研究成果和各学科相关指南及共识 ， 制定本共识 。 在传统 “4P” 疾病诊治模式的基础上 ， 本共识增加了 “5P” 精准医学及液体活检的内容 ， 旨在更好地体现基于遗传背景与环境差异的个体化肺癌筛查特点。本共识除了对现有肺癌筛查技术进行详尽介绍外 ，也对肺癌筛查全程管理进行系统阐述。 此外 ，物联网医学具备全面感知、 可靠传输和智能处理等功能 ， 筛查过程中可辅助预测 、 检测和诊断 ，制定精准的筛查方案和调动患者参与性 ， 其在肺癌筛查全程管理中的潜能被充分体现。 力求真正做到精准筛查 、 防治和全程管理 ， 从而更好地预防肺癌发生及改善肺癌 5 年生存率 。

【关键词】	肺癌筛查 ； 精准医学 ； 物联网

基金项目 ： 国家公益性行业科研专项 （201402024 ） ； 复旦大学附属中山医院临床研究专项（2016ZSLC05）

DOI :10 .3760 / cma .j .issn .1673-436X .2019 .21 .002

Chinese expert consensus on screening and management of lung cancer
Chinese A lliance	A gainst  L ung Cancer , Chinese  Medical  A ssociation o f	Resp iratory	D isease
B ranch L ung Cancer S tudy G roup ,Chinese Medical Doctor A ssociation o f	Resp iratory	Doctor
B ranch L ung Cancer W orking Com m ittee
Corres ponding author :Bai Chunx ue ,Em ail :bai .chunx ue＠ z s-hosp ital .sh .cn		in all
【Abstract】	T he incidence and mortality  of  lung	cancer	in China are the highest
malignant tumors ,and the five-year survival rate is only	19 .7％	.In order to solve the problems in
the prevention and treatment of lung cancer ,it is necessary to promote and improve the screening , early diagnosis and treatment strategies for lung cancer .Chinese Alliance Against Lung Cancer , Chinese M edical Association of Respiratory Disease Branch Lung Cancer Study Group and w ell-know n experts in the fields of respiratory ,thoracic surgery and imaging ,develop this consensus based on " chinese expert consensus for diagnosis and treatment of pulmonary nodules ( 2018 version) " and the latest research results at home and abroad .Based on the traditional "4P" disease diagnosis and treatment model ,this consensus has added the content of "5P" precision medicine and liquid biopsy ,aiming to better reflect the characteristics of individualized lung cancer screening based on genetic background and environmental differences .In addition to a detailed introduction to the existing lung cancer screening technology ,the consensus also systematically elaborates on the w hole process of lung cancer screening and management .Furthermore ,medical internet of things ( M Io T s) has comprehensive sensing ,reliable transmission and intelligent processing functions .M Io T s can assist in prediction ,detection and diagnosis during the screening process ,develop accurate screening prog rams and mobilize patient participation .T he potential application of M IoT s in the w hole process of lung cancer screening is fully reflected .We strive to achieve accurate screening ,prevention and management ,and to manage the w hole process ,so as to better prevent lung cancer and improve the

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five-year survival rate of lung cancer .

【Key words】	Lung cancer screening ;Precision medicine ;Internet of things

Fund program :National Nonprofit Industry Research Project ( 201402024 ) ;Clinical Research Project of Zhongshan Hospital ,Fudan U niversity ( 2016ZSLC05)

DOI :10 .3760 / cma .j .issn .1673-436X .2019 .21 .002



根据国家癌症中心发表的最新中国恶性肿瘤流行情况报告[ 1 ] ,我国肺癌发病率居恶性肿瘤首位
(	57 .26／10 万） ，新发肺癌病例约为78 .7万例 ，超过第二位胃癌（40 .3万例）近 1 倍 ；且无论男女 ，病死率也居恶性肿瘤之首 ，5 年生存率仅为19 .7％ ［2］ 。 为改善这一现状 ，笔者先后制定了“肺结节评估 ：亚洲临床实践指南”［3］ 和“肺部结节诊治中国专家共识”［4］ ，2018 年又进行了更新［5 ］ ，并细化了肺结节分

类 ，定义了我国肺癌高危人群 ，同时为了提高肺癌的早诊水平和改善患者预后 ，推荐应用低剂量 CT （low-dose computed to mog raphy ，LDCT ） 进行筛查 ，并增添物联网医学等辅助技术。 然而 ，要想解决

我国肺癌防治的诸多问题 ，关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略 ，同时也急需改变传统的疾病治疗模式 ，采用从“4P”到“5P”的新医学模式进行肺癌筛查工作 。 “4P”医学［6］ 包含预防性 、预测性 、个体化和参与性 。 “5P”医学［7 ］ 则在“4P”基础上增加精准医学 ，只有这样 ，才能最终做到基于基因与环境差异而进行的个体化筛查 ，更好地预防肺癌发生及改善肺癌 5 年生存率 。

1	肺癌筛查策略

1	.1 筛查意义 提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防 ，即早发现、早诊断和早治疗。 筛查是早期发现肺癌和癌前病变的重要途径 。 在众多无症状的人群中发现癌前或早期肺癌患者 ，并给予其精准防治 ，是提高肺癌治疗率的关键。
1 .2	筛查人群	2011 年美国国家肺癌筛查试验

（National L ung Screening T rial ，N LS T ）的随机对

照研究结果显示 ，采用胸部 LDCT 对高危人群进行筛查可使肺癌的病死率下降 20％ ［8］ 。 鉴于上述研

究结果，我国也推荐肺癌高危人群应每年进行 LDCT 筛查 ，以早期诊断肺癌［9］ 。 但是 ，如何定位中国的筛查人群 ，还应因地制宜考虑 ，才能收到事半功

倍的成效 。 与美国和欧洲国家相比 ，我国具有吸烟及被动吸烟人群比例较高 、大气污染及肺癌发病年

轻化的现状 。 因此 ，定位高危人群时既要参考美国 ACCP 及 NCCN 发布的临床指南［10 ］ ，也要考虑我国实际情况 。 中国肺癌防治联盟根据其牵头的“肺部

结节诊治中国专家共识”［4-5 ］ 并参考中华医学会放射万方数据


学分会心胸学组发布的“低剂量螺旋 CT 肺癌筛查专家共识”［9］ ，建议将我国肺癌高危人群定义为年

龄	≥ 40 岁且具有以下任一危险因素者 ：（1）吸烟 ≥ 400 年支（或 20 包年） ，或曾经吸烟 ≥ 400 年支 （或 20 包年） ，戒烟时间 ＜ 15 年 ；（2）有环境或高危职业暴露史 （如石棉 、铍 、铀 、氡等接触者）；（3）合并 COPD 、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者 ；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者 ，尤其一级亲属家族史。 此外 ，还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。

2  肺癌筛查技术

理想的肺癌筛查技术应该具备下述条件 ：（1）简便 ；（2）易行 ；（3）价廉 ；（4）损伤少 ；（5）灵敏度高 ；（6）

特异性高 ；（7）预测性高 ；（8）精准性高 ；（9）易掌握 ；（10）易个体化 ；（11）易指导预防 ；（12）患者易参与 。符合上述条件越多的筛查方法 ，越利于普及和推广 。但是 ，目前很难找到全部符合这些条件的方法 ，需根

据筛查群体和技术可及性合理选择 。

2 .1	影像学

2 .1 .1 常规影像 X 线胸片简便、易行和放射损伤少 ，常被用于术后复查 ，虽然能够提高肺癌的检出率 ，但很难发现直径 ＜ 5 ～ 6 m m 的病变 ，且存在死角。 不建议用于肺癌的筛查。










2 .1 .2 胸部 CT 与 X 线胸片相比 ，胸部 CT 可提供更多关于肺结节的内部结构及边缘特征等信息 ，因此可克服胸片的不足 ，LDCT 还可减少肺放射性损伤 ，更有利于筛查 。 一项长达 10 年的大样本早期肺癌研究证实 ，年度 LDCT 筛查可发现 85％ 的 Ⅰ 期肺癌 ，而筛查后进行手术切除的 Ⅰ 期肺癌患者 10 年生存率为 92％ 。 美国国家癌症研究所进行的

53	454例肺癌高危人群参与的 LDCT 对比胸片筛查肺癌的大规模随机对照研究 （NLST ）显示 ，LDCT筛查可以降低 20％ 的肺癌病死率（ P ＝ 0 .004）［8 ］ 。
该项研究对 CT 设备的要求仅仅为 4 排 ，也仅筛查了最初的 3 年［12］ 。 因此 ，LDCT 筛查的获益可能被低估 ，随着筛查方案和阳性结果患者随访流程的优化 ，其特异性和敏感性会进一步提高。 建议条件允许的情况下尽可能使用 16 层或以上多层螺旋 CT 进行肺癌筛查。


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进行 LDCT 筛查时 ，应注意潜在的辐射诱发癌变、假阳性率高、过度诊断和增加医疗费用等问题。 NLST 研究发现 ，LDCT 组总死亡率与胸片组同样明显下降 ，提示一年一度 LDCT 放射性可能不会对人体产生不利影响［8 ］ 。 为避免过度诊断 ，筛查后可采用常规 CT 或高分辨率 CT 等方法进行鉴别诊断 。 此外 ，中国 LDCT 价格仅为美欧国家的几十分之一 ，或者仅为胸片价格 2 倍左右 。 1 例晚期肺癌患

者的化疗 、放疗、免疫治疗和靶向治疗等费用远超数百次 LDCT 检查 ，足以抵消几百例患者的筛查费用 。

简言之 ，LDCT 筛查技术具有简便 、易行 、价廉 、损伤少 、灵敏度高、患者参与性高和易普及等优点 ，可作为高危人群肺癌筛查可靠的基础检查手段 。 虽

然其精准性和特异性尚需提高 ，但使用胸部薄层 CT 的 DICOM 格式联合人工智能深度挖掘分析［13 ］可辅助明确肺结节位置 、形状、边缘、密度和血管生

成等信息 ，协助鉴别诊断和指导临床治疗 ，进一步提高筛查的精准度。
2 .1 .3 功能显像 PET-CT 检查在肺癌的诊断、分期、治疗评价中均有较高的敏感性和特异性［14］ 。 对
于	LDCT 筛查中发现的可疑外周肺结节病灶 ，PET-CT 检查是良好的补充 ，能协助鉴别诊断和避免患

者接受不必要的有创检查。 一项小规模的临床试验［15-16］ 发现 ，在可疑结节中 76％ 可以通过 PET-CT 明确诊断 。 应用 PET-CT 诊断恶性结节的敏感性 、特异性 、阳性预测值和阴性预测值分别为 69％ 、91％ 、90％ 和 71％ 。 该试验结果提示 ，对 CT 发现的可疑病灶可进行选择性 PET-CT 检查 。 如为阴性 ，3 个月后应用 LDCT 随访 ，其敏感性和阴性预测值为 100％ ，可以有效减少有创检查［15-16］ 。 另一项

临床试验也证实 ，对于 LDCT 筛查发现的可疑阳性结果 ，联合 PET-CT 检查可有效鉴别良恶性结节 ，避免不必要的有创检查和手术［17］ 。 但对于直径 ＜

8	m m的肺癌结节 ，PET-CT 阳性率不高 ，需要密切随访以免漏诊 。
PET-C T 在中央型肺癌的早期诊断中亦有一定作用 。 一项研究分析了 CT 检查阴性 、由支气管镜

检查确诊的 22 例患者 24 处早期中央型肺癌病灶 ，发现 PET-CT 对早期中央型肺癌的敏感性 、特异性 、阳性预测值和阴性预测值分别为 73％ 、85％ 、80％ 和 79％ ［18］ 。 因此 ，PET-CT 可以发现 CT 阴性的早期中央型肺癌 ，是高度怀疑肺癌而 CT 检查阴性患者的良好补充 。 另外 ，一项纳入 849 例中国肺

癌患者的研究表明 PET-CT 功能显像对表皮生长因 子 受 体 （ epithelial grow th factor receptor ，

万方数据


EGFR）突变亦具有一定的预测价值 ，对于无法进行 EGFR 突变检测的患者 ，结合最大标准摄取值和临床病理特征能够更精准地预测 EG FR 突变［19 ］ 。

PET-CT 具有灵敏度和特异性高 、预测性和精准性好 ，以及可指导预防和个体化医疗等优势。 但由于具有该设备的医疗单位较少 ，加之价格昂贵 ，可能会影响患者参与性 ，因此不建议作为常规肺癌初

筛手段 ，仅在胸部 CT 结果异常及有特殊要求的患者中应用 。 对于胸部 LDCT 提示直径 ≤ 8 m m 的纯毛玻璃结节 ，一般不推荐应用 ；对于直径 ＞ 8 m m 的实性肺结节 ，推荐 PET-CT 扫描区分良恶性［5］ ；对于直径 ＞ 8 m m 的不能定性的半实性肺结节 ，建议除常规扫描外 ，加做延迟扫描以帮助提高阳性率。

弥散 加权磁共振成像 （ diffusion w eighted magnetic resonance imaging ，DW-M RI）在肺癌筛查中也具有一定优势 。 DW-M RI 基本原理是通过水分子的弥散（布朗）运动来反映组织的生物特性和微观结构 ，病变信号强度的量化指标用表观弥散系数来表示［20］ 。

有研究表明 ，DW-M RI 对于 6 ～ 7 m m 的肺结节的筛查敏感性和特异性分别为95 .2％ 和99 .6％ ，而 8 ～ 14 m m 的肺结节的敏感性和特异性可达100％ 和99 .6％ ，提示 DW-M RI 可用作肺癌筛查的替代检查手段［21］ 。 并且有研究表明 DW-M RI 与 PET ／CT 相比 ，用于区分良恶性肺结节的敏感性差异无统计学意义 ，且活动性炎症病变在 DW-M RI 中的假阳性较少 ，其特异性显著高于 PET ／CT （ P ＝

0	.03）［22 ］ 。 另一项研究对 113 例肺结节患者在治疗前分别进行了 DW-M RI 与 PET ／CT 检查 ，结果显示病灶平均表观弥散系数与最大标准摄取值诊断恶性肺结节的敏感性、特异性差异无统计学意义 ，且表观弥散系数与病灶的细胞增殖指数 Ki-67 呈显著负

相关（ r ＝ － 0 .66 ， P ＜ 0 .05 ） ，而最大标准摄取值

与	Ki-67 无显著相关性 （ r ＝ 0 .11 ， P ＞ 0 .05 ）［23 ］  。

因此 ，DW-M RI 在肺癌筛查中的前景是乐观的 。







另有学者对比了 DW-M RI 与18 F-FDG PET ／ CT 对儿童及青壮年恶性淋巴瘤及肉瘤患者的诊断效能 ，结果显示 DW-M RI 的敏感性 、特异性和诊断准确率分别为90 .8％ 、99 .5％ 和98 .3％ ，而18 F-FDG PET ／CT 分别为93 .7％ 、97 .7％ 和97 .2％ 。 结果

表明 ，DW-M RI 可精准地反映全身淋巴结的病变情况 ，更有利于青壮年癌症的诊断和评估 。
DW-M RI 对肿瘤的筛查和诊断比 PET-CT 起步晚 ，但其有无放射污染和核素污染的优势。 它可以看作是一种新的功能成像方法 ，俗称“类 PET” 。


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越来越多的证据表明 ，对于肺结节直径 ＞ 5 m m 实性结节且难以接受放射性检查的患者 ，DW-M RI 可作为 LDCT 或 PET ／CT 的替代检查手段 。

2	.2 肿瘤标记物 假阳性结节的大量检出是 LDCT 筛查亟需解决的重要问题 ，需要其他筛查手段加以补充 。 近年来 ，表观遗传学［25］ 、液体活检［26 ］和生物标记物［27-29 ］ 等肺癌检测技术的进步以及物联网医学［30］ 等技术的应用为实施“5P”筛查模式奠定了基础 。 为达到“5P”医学要求 ，需要动态跟踪肿瘤细胞的变化 ，以便监测其随病程或治疗发生的高度异质性 ，进而配合筛查和制定精准个体化治疗方案。建议根据图 1 所列的技术流程 ，优化防治策略和及时干预 ，以达到事半功倍的效果。 为此 ，还需要发掘表观遗传学 、基因突变、细胞变异和浸润启动四方面信息 ，并掌握相关的预测、检测和诊断技术 ，才能对处于风险期和各阶段的肺癌筛查和管理游刃有余。如图 1 所示 ，最佳筛查期是亚临床肺癌阶段 ，这一阶段临床及影像学尚未发现异常 ，而表观遗传学及基因相关分子标记物已经可以被检测到 。 这无疑对以“液体活检”为基础的肺癌标记物筛查提出更高要求 。

液体活检技术可通过非侵入性方式多次取样检测血液或尿液等体液中特定的生物标记物 ，协助诊

断或提供相关肿瘤个体化信息 。 目前研究较多的是血液循环肿瘤细胞 （circulating tumor cells ，C T C ）、循环肿瘤 DN A （circulating tumor DN A ，ctDN A ）以

及肿瘤细胞分泌的含有核酸 、蛋白质与脂质的囊泡



状外泌体检测技术［26 ］  。

2 .2 .1 常规肿瘤标记物 目前常用的标记物［27］ 主要为 ：（1）胃泌素释放肽前体 ，可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物 ；（2）神经元特异性烯醇化酶 ，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测 ；（3）癌胚抗原 ，主要用于判断肺腺癌复发 、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察 ；（4）细胞角蛋白 19 片段 ，对肺鳞癌诊断有参考意义 ；（5）鳞状细胞癌抗原 ，对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值 。

一项共招募了 715 名受试者的中国大规模多中心研究（临床试验管理标识符 NCT01 92 8836）［29 ］ ，通过在 A RC HIT ECT i2000SR 上对血清标记物胃泌素释放肽前体、癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原和细胞角蛋白 19 片段进行分析 ，以及采集相关临床信息 ，开发了肺癌风险模型和结节风险模型。 与美国

AACC 模型比对发现 ，该模型具有更好的诊断效能（ROC 曲线下面积分别为0 .915 1 、0 .836 0 ， P ＝

0	.001） ，对早期肺癌和结节风险均有良好的预测价

值	，还可对不同水平的肺癌风险进行分层 ，适用于中国高风险人群。

对于随访中单一或者全部肿瘤标记物进行性增高的患者，需警惕肺癌发生或术后复发及转移［29 ，31］ 。 但这些传统的分子标记物通常只能有效检测肺癌晚期患者 ，而对 Ⅰ 期肺癌诊断的阳性率低于 10％ ［32 ］ ，故应用时需要斟酌其利弊 。


























注 ：ctD N A 为循环肿瘤 D N A ；cfD N A 为循环游离 D N A ；C T C 为循环肿瘤细胞 ；A I 为人工智能

图	1  肺癌发生发展及预测诊断示意图


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2 .2 .2	新型标记物

2 .2 .2 .1 肿瘤相关抗原自身抗体 由于肿瘤患者可将自体蛋白识别为异源蛋白 ，从而诱导机体产生相关抗肿瘤抗原的自身抗体 ；同时免疫系统的持续信号放大功能 ，使自身抗体在肿瘤早期诊断上具有独特优势［33 ］ 。 通过目前通用的免疫学技术 ，在临床症状出现前 5 年即可检测到自身抗体 。 且该技术稳定性好 ，在血液循环中半衰期可达 30 d ，可在离体样本中稳定存在 ，适用于临床常规采集和保存 。 这 2 个优点有助于克服肿瘤相关抗原检测早期肿瘤的局限性 ，为肺癌筛查提供了可行性。

目前 ，被研究测试过的肺癌自身抗体已有百余种［34-35］ ，尽管个别特异性较高 ，但多数灵敏度较低 ，

而通过自身抗体组合检测可克服这一局限 。 多项国际研究表明 ，p53 、N Y-ESO-1 、CAGE 、GBU4-5 、 SOX2 、Hu-D 及 M AGE A4 等 7 个指标组合 （CE 认证）灵敏度达 47％ ，特异性达 90％ ［34 ］ 。 但这些数据

均来自欧美人群 ，其在中国／亚洲人群中的意义尚有待系统评价 。 国内一项研究基于酶联免疫吸附试验方法检测患者 7 种肺癌自身抗体 ，其中纳入肺癌患者 818 例 ，结果显示肺癌组抗体浓度高于肺部良性

疾病组 ，总体敏感性达 61％ ，特异性达 90％ ［36］ 。 另一组合 M AGE A1 、SOX2 、p53 、GAGE 7 、PGP9 .5 、 CAGE 、GBU4-5 指标在 Ⅰ 期和 Ⅱ 期肺癌患者中也具有很高的敏感性 （62％ 和 59％ ） 。 另一个上述 7

个指标组合 （2015 年国家药监局注册）也在中国人群中进行了试验［37 ］ ，这是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标 ；肿瘤免疫应答信号反映的肿瘤生物活性侵袭或惰性趋势 ，对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。综合国内外研究 ，自身抗体谱检测可能是一项有价值的早期肺癌筛查技术 ，但仍需进一步的中国人群最有效的组合及验证。

免疫功能标记物具有简便、易行、价廉 、易掌握、损伤少 、患者参与性高等特点 ，可能在今后的精准筛查中发挥重要作用。

2 .2 .2 .2 CTC CTC 是指从恶性肿瘤原发部位脱落 ，通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞 ，它能够反映肿瘤组织的情况 ，也可以用无创方式替代或部分替代组织样本进行疾病诊断 、分子测序 、动态监测肿瘤变化及判断预后等 。 随着对 CTC 认识的拓展 ，其应用已经从数目检测走向了分子分型和细胞测序时代 。 已有研究证实 ，CTC 与肺癌分期有关 ，且可能预测患者靶向治疗的疗效 。 随着单细胞测序技术的进步 ，可以利用 CT C 从基因组或转录组水平

万方数据


探究肿瘤内部机制 ，了解发病原因及耐药机制 ，甚至有机会预测耐药的发生 。 目前 ，CTC 已被写入最新版乳腺癌 NCCN 指南 ，其在肺癌领域的应用也必将得到不断推进。

我国一项多中心大规模临床试验结果表明 ，通过叶酸受体靶向 PCR 的 CTC 检测技术 ，肺癌检测的灵敏度和特异性分别为80 .2％ 和88 .2％ ，其中 Ⅰ

期非小细胞肺癌患者的诊断灵敏度达到67 .2％	。

该技术是目前国内唯一、也是首个经国家食品药品监督管理总局批准应用于临床肺癌 CTC 检测的试剂盒 。 此外 ，CTC 检测联合影像学检查可以大大提高肺结节诊断的特异性［39］ 。 但 CTC 检测被大规模用于临床 ，仍需要大样本多中心和更具说服力的研究 ，并在此基础上应用统一的检测方法 ，完善质量控制体系 ，以增强其可信度。

2 .2 .2 .3	ctDN A 及其他血液组分	以 ctDN A 检

测为代表的液体活检是一项突破性技术 。 通过分析 ctDN A 能够了解肿瘤基因组综合信息 ，找到体细胞突变 ，评估药物敏感性或耐药性 。 通过对 ctDN A 进行深度测序还可发现新的基因突变 ，揭露肿瘤组织的内部异质性。 一项研究利用改进的液体活检技术

分析血液中游离 DNA 甲基化信息 ，成功地进行了早期肿瘤检测并作了正确分类［40 ］ 。 目前 NCCN 指南已批准 ，可通过 ctDN A 检测 EGFR 等基因突变指导非小细胞肺癌临床用药。 但美国临床肿瘤学会

和美国病理医师学会分析了1 000余篇关于 ctDN A 的临床研究文章后指出 ，广泛推广这一技术进行基因突变检测仍需更多的有效性证据［41 ］ 。

ctDN A 还可为影像学难以诊断的早期肿瘤提供参考 。 一项对肺结节良恶性的研究发现 ，ctDN A 不但具有高度的特异性和敏感性 ，还可发现新的驱

动基因突变 ，且检出的敏感性与肺癌的严重程度和临床分期相关［42 ］ 。 此外 ，术后纵向随访 ctDN A 突变基因克隆和亚克隆还可预警肿瘤复发 ，最早可在

复发事件前 463 d 被检测到［43 ］  。

除了 CT C 和 ctDN A 之外 ，液体活检技术还涉及血液中 RN A 、蛋白质和外泌体等其他组分 。 蛋白质是重要的生物标记物 ，数十种肿瘤抗原或分泌蛋白已被广泛用于肿瘤诊断或治疗和预后判断 。 蛋白质组技术进一步推动了针对血液蛋白质的液体活检技术［44］ ，但如何充分利用血液中各种组分进行肿瘤诊断和预测复发转移值得深入研究 。

2 .2 .2 .4 基于表观遗传学检测 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科 ，包括 DN A


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甲基化 、组蛋白乙酰化和染色质构象变化等［25 ，45］ 。目前较成熟的是印迹基因技术 ，具有简便、易行、灵敏度高 、特异性高、易掌握和精准性好等优点 ，且具有预测性 ，可指导个体化预防 ，可用于预测肺癌风险。

基因组印迹是表观遗传学中基因调控的一种方式。 其特点是来自特定亲代的一对等位基因中一个基因发生甲基化 ，会导致另一个基因陷入沉默状态 ，该种基因被称为印迹基因［46 ］ 。 肿瘤发生早期 ，印迹基因中沉默状态的等位基因发生去甲基化而被激活 ，呈现双等位基因表达（印迹缺失） ，甚至出现多等位基因表达（拷贝数异常）［47-52 ］ 。 而健康细胞印迹缺失的比例极低 ，与癌细胞成鲜明对比。 因此 ，印迹基因的表达状态可作为病理标记 ，并通过特定分子检测技术 ，对细胞异常状态进行分析 ，具有很高的敏感性和特异性 。 采用印迹基因原位检测技术 ，可以直观地显示肿瘤细胞中印迹基因的表达状态 ，包括表达量 、印迹缺失和拷贝数异常 3 个定量的指标 ，早期确定肿瘤的良恶性以及肿瘤的恶性程度分级 。 因此 ，印迹基因不但可能对肺癌进行早期诊断 ，还可能对其进行分型和判断预后 ，并指导治疗。 同时 ，由于印迹基因在肿瘤生长过程中会出现变化 ，故对于高风险患者 ，筛查时应该动态观察其表达水平 。

研究发现 ，在肺癌组织及痰液标本中多种基因甲基化水平均明显高于肺良性及健康对照组［53-54］ 。
如	S HOX2 的超甲基化可以区别肺癌及肺脓肿 、感染、阻塞性肺疾病等其他良性肺部疾病 ，敏感性及特
异性分别达到 68％ 及 95％ ，提示 S HOX2 超甲基化可作为辅助肺癌诊断的标记物之一［55 ］ 。 应用 meta 分析研究进一步肯定了肺组织样本及非侵袭性样本 S HOX2 甲基化检测在肺癌诊断中的价值［56］ 。 因此 ，甲基化是一种非常有潜在价值的标记物。 然而

早期肺癌患者中 ，血液中 DNA 甲基化的敏感性与特异性还需提高 ，联合检测多基因甲基化水平可能更具有诊断价值。

以液体活检为基础的检测技术可以在无法获得病理活检样本时在细胞水平及分子水平诊断早期肺癌 ，且具备简便、易行、易掌握、无损伤以及预测性、个体化和患者参与性高等优点 ，更适合肺癌筛查和指导预防 ，尤其是亚临床阶段的筛查。 然而 ，需要在各种组学检测基础上的进一步科学验证及严谨的质控标准 ，未来几年内有望进一步地突破。

2 .3 支气管镜筛查 影像等非创伤性技术很难回答如何对长期大量吸烟、易患中央型鳞癌的高危人群进行筛查等问题 ，特别是对于影像学阴性但反复


血痰的患者 ；也难以及时诊断痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌。 与非创伤性筛查技术相比 ，活检可以得到更多符合精准医学要求的信息 ，有助于实施“5P”医学 。 但是 ，早期肺癌术前较难获得活检标本。 因此 ，临床医师需要根据患者要求 ，权衡可及性、风险和成本效益等酌情选择支气管镜辅助筛查方法。

2 . 3 . 1 自 荧 光 支 气 管 镜 （ autofluorescence bronchoscopy ，A FB） A FB 检查技术具备灵敏度高、特异性好、有预测性及可个体化操作等优点 ，对

于早期中央型肺癌 ，特别是 CT 难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。 因为常规白光支气管镜（w hite light bronchoscopy ，WLB ）难以发现一些黏膜和黏膜下早期病变。 对于痰液发现恶性细胞而 WLB 检查未看到病变的患者 ，需要 AFB 检查 。 AFB 的原理为利用正常和病理状态下组织自荧光的不同特性观察和分析气管、支气管黏膜病变。 将现代精密照相机、计算机控制的图像分析系统和荧光内镜系统连到 A FB 上 ，通过实时采集图像可检测出气管、支气管黏膜中很小区域的荧光变化 ；通过对异常荧光区域黏膜的活检 ，可增加小的恶变前病灶（发育异常）或原位癌的检出率 。 AFB 与痰脱落细胞检查联合可以有效提高早期中央型肺癌的检出［57］ 。

欧洲一项收集了1 173例年龄 ≥ 40 岁且吸烟指数 ≥ 400 年支的吸烟者的大样本多中心随机对照研

究表明 ，对于肿瘤侵袭前病灶（ Ⅱ ～ Ⅲ 度异常增生和原位癌） ，WLB 和 WLB ＋ AFB 检出率分别为2 .7％和5 .1％ （ P ＝ 0 .037） ，且用 WLB ＋ AFB 指导活检 ，可以将敏感性从 57 .9％ （单用 WLB）提高到
82	.3％ ［58］ 。 我国的一项研究也发现 ，与单用 WLB 相比 ，WLB ＋ A FB 在诊断癌前病变和早期肺癌方面
具有更高的敏感性 （97 .5％	比80 .0％ ）	。然而，
	［59］

AFB 的特异性较低 ，假阳性较高 。 为此 ，有研究引入荧光颜色比（红／绿比）这一指标来指导活检。 通过对 738 例患者的3 362处活检标本研究发现 ，将红／绿比0 .54作为指标指导活检 ，高度和中度不典型

增生的敏感性为 85％	，而特异性也上升至 80％	。

对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群 ，特别是影像学检查阴性但反复血痰的患者 ，AFB 检查具有重要意义。 一项研究发现 ，针对肺内存在浸润前病灶而影像学 CT 检查阴性的患者 ，联合 AFB 和 CT 检查随访可以有效提高早期肺癌的检出率和治愈率［61］ 。
2 .3 . 2	荧光共聚焦显微镜 （fibered confocal



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fluorescence microscopy ，FCFM ） FCFM 是近年成功研发的技术 ，可与 AFB 结合用于肺癌早期诊断 。 FCFM 可以观察到支气管和细支气管壁上皮下网状板的清晰图像 ，信号主要来自基底膜区的弹性蛋白成分 。 目前认为 ，在癌前病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化 ，可使用 FCFM 联合支气管镜早期发现支气管壁内的肿瘤 。

临床应用时 ，可首先进行 AFB 检查 ，再对可疑病变部位有选择地进行 FCFM 检查 ，即所谓的“光学活检” ，以提高支气管镜活检的阳性率 ，避免在病变阴性部位活检和重复操作 。 应用 FCFM 可准确发现支气管上皮化生、发育不良、原位癌和浸润性癌［62］ 。 联合使用 FCFM 和 AFB ，可以在组织损伤最少的条件下 ，观察到与癌前病变有关的支气管基底膜变化 ，甚至是原位癌。
FCFM 具有灵敏度高 、特异性高 、个体化和精准性好等优点 ，还可预测和指导预防。 但是 ，操作者需要有一定的气管镜使用经验 ，也需要有经济实力购置。 基于以上原因 ，不作为常规推荐 ，有条件的中心可酌情开展 。

2 .4 痰液筛查 痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷 、经济的方法 ，且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查 。

痰液细胞学检查中 ，除了传统的直接涂片法 ，新的检查方法还包括液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片 。 常规的直接涂片法一直是我国脱落细胞学检查的常用手段 ，但其存在着明显不足 ，如易受标本采集方法、制片方法等人为因素的影响 ，也易因黏液干扰、背景污秽而进一步降低诊断准确率 。 相比常规痰涂片检查法 ，液基薄层细胞学制片技术则有着涂膜面积更小 、阅片时间更短 、涂片背景更干净 、细胞结构更清晰立体、标本利用更充分等多种优势 。 液基薄层细胞学检测技术对肺癌的诊断价值高于直接涂片法 ，可降低肺癌的误诊率及漏诊率 。 如我国一项包含 601 例肺癌患者的研究［63］证实 ，液基薄层细胞学检测技术对肺癌诊断及分型的准确率均高于直接涂片法 。 另外 ，痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片也是痰液检查的重要方法之一 ，它不仅能够进一步行免疫细胞化学染色 ，以明确 HE 染色不能分型的病例 ，还可以进行反复、间断切片 ，以便清楚地观察到各种转移性肺癌的细胞 。

一般来说 ，痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段 ，使用分子生物标记物可增强肺癌检测的敏感性。 以四羧基苯基卟啉为生物标记物的研究显示［64］ ，肺癌患者痰标本中可以检测到四

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羧基苯基卟啉标记的细胞 ，而健康志愿者痰标本则不存在荧光细胞 ，该检测方法总体准确度为 81％ 。另有一篇文献通过对包括4 801名受试者（2 238例肺癌患者和2 563名对照者）、涵盖 32 个基因的 33 项研究分析发现［65］ ，痰中甲基化基因可用于肺癌的早期筛查和辅助检测 ，总体敏感性为0 .46 （0 .41 ～ 0 .50） ，特异性为0 .83（0 .80 ～ 0 .86） 。
另外 ，通过复杂的图像分析算法与人工智能相结合 ，即增强细胞学 ，能够使痰液细胞学检查变得更

加可靠 。 目前 ，一种新的检测方法 ——— 三维流式细胞仪（LuCED ）技术被证实在高危人群中检测肺癌细胞的敏感性和特异性均 ＞ 90％ ［66］ 。 这种方法利

用	Cell-CT 平台生成等距 、亚微米分辨率的三维细胞图像 ，通过特征提取和分类检查 ，达到高精度地识别痰中异常细胞的目的。

然而痰液检查仍存在一定的局限性 ，因此只能对肺癌诊断起提示作用 ，而不能作为主要筛查手段 。建议将痰液检查与其他方法联合使用 ，可提高阳性

诊断率。

推荐筛查技术 ：（1）LDCT 。 LDCT 可作为高危人群肺癌筛查的可靠检查手段。 推荐筛查周期每年 1 次 。 初始筛查阳性可按共识流程进行跟踪管理 ，使用薄层 CT 的 DICOM 格式联合人工智能深度挖掘分析可辅助提高筛查的精准度 。 （2）肿瘤标记物 。常用的标记物胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶 、癌胚抗原 、细胞角蛋白 19 片段对肺癌诊断有参考价值 ，但阴性不能排除肺癌。 新型标记物对亚临床筛查意义重大 ，由于多数处于研发阶段 ，且价格昂贵 ，不作为常规筛查手段。 目前仅有肿瘤抗原自身免疫抗体经国家食品药品监督管理总局批准应用 ，敏感性及特异性较高 ，可根据具体情况酌情应用。 待其精准性达到筛查要求后 ，将具有重要的推广价值 。 （3）支气管镜 。 微创检查手术不作为常规筛查手段 ，但对于痰脱落细胞阳性者及影像学未见异常又高度怀疑肺癌者 ，临床医师需要根据患者要求 ，权衡可及性、风险和成本效益等酌情选择支气管镜下活检作为辅助筛查方法。 荧光支气管镜具有灵敏度及特异性高、个体化和精准性好等优点 ，可提高中央型肺癌的检出率。 但是 ，操作者需要有一定的气管镜使用经验 ，也需要有经济实力购置 。 （4）痰液细胞学检查。 痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段 ，不作为常规肺癌筛查手段。 但由于其较为便捷、经济 ，易被患者接受 ，故可作为肺癌常规筛查的补充。 液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片方法可提高检出率 。


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3	筛查管理

3	.1 筛查管理策略 在“5P”医学模式中 ，调动参与性是管理患者的基石 。 初筛后部分患者需要定期随访复查影像学及标记物等 。 但实际工作中会出现部分患者因过于焦虑而短期内频繁复查 ，以及无需

手术或术后稳定期患者经一段时间随诊后放松警惕 ，甚至不积极配合复查及随访等问题。 为解决这一难题 ，物联网技术的引入十分必要。 该技术既可方便地与患者建立联系 ，树立有效术后管理目标 ，又可进行有计划 、有组织、系统化的随访机制及术后健康教育 ，改变不良的行为生活方式 ，减少或消除影响健康的危险因素［67 ］ 。 对高危因素人群 ，特别是无症状者也要严格遵照医嘱定期复查 ，有条件者可以考虑精准监测 ，以便更精准地预防复发和转移。 做到“三个链接全时空 ，融合四众在其中 ，质控防保与诊

疗 ，全新模式惠众生”的效果［25-26 ］  。

3 .2	筛查管理技术

3 .2 .1 初始筛查 可参考流程图（图 2）进行初始筛查。

3 .2 .2	物联网参与的肺癌筛查管理

3 .2 .2 .1 物联网医学技术 物联网是美国麻省理工学院 A shton 教授在 1999 年提出来的［26 ］ 。 现已延伸用户端和扩展到任何物与物之间 ，进行信息交

换和通信的一种网络概念 。 物联网包括全面感知、可靠传输和智能处理功能 ，可应用于健康管理、医疗 、术后管理和老年健康照护等领域 ，起到“云连知



名专家 ，端享现代医疗”的效果［12-13 ］ 。 其中人工智能带来的科技产品可以模拟人的意识、思维的信息过程协助医疗。 虽然人工智能不是人的智能 ，但能像人那样思考问题 ，强人工智能可超过人的智能 ，用于早期肺癌诊断 ，监测术后复发和转移。

3 .2 .2 .2 物联网辅助肺癌防治的潜能 由于物联网医学具备全面感知、可靠传输和智能处理三大流程和十大基本功能［26］ （表 1） ，可以更好地辅助实施“5P”医学［6］ 。 同时还可以将共识指南融合到 5A 流程中（图 3） ，全时空辅助高危人群随访及肺癌患者教育、康复、防治肺癌术后复发转移 。

表	1  物联网医学技术对“5P”医学模式的提升作用


功能	管理术后患者应用

在线监测	适合在线监测病情 ，指导复发和转移的防治
定位追溯	定位患者 ，避免失联
报警联动	监测复发转移指标并设置报警 ，通过三级联动功能
	指导防治
指挥调度	指挥或教育患者配合监测 ，预防复发和转移
预案管理	预先设定术后管理规范，进行全天候管理和及时
	处置
安全隐私	为患者提供相应的安全保障机制
远程维保	适用于医疗的互联网服务
在线升级	是物联网自动服务的手段之一，保证其系统正常
	运行
领导桌面	利于专家收集海量信息 ，深度挖掘或者拓展诊疗功
	能 ，更好地解决医疗问题
统计决策	专家根据联网信息数据挖掘和统计分析 ，提出解决
	问题方法




























图	2  肺癌筛查推荐流程


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图	3  肺癌筛查管理三级联动“5P”医学模式


3 .3 筛查应用 物联网医学的深度挖掘和智能处理功能有助于全面了解患者从表观遗传学到蛋白的变化 ，从全身到局部的病灶和功能改变 ，进而得到精准、全面的数据 ，协助精准筛查和制定智能管理方案［26］ 。 （1）常规管理 ：通过 5A 流程辅助实施共识 ，尤其对初始筛查阳性需要复查患者的跟踪管理 ；（2）人工智能分析 ：包括影像、表观遗传学、液体活检和印迹基因的人工智能分析 ，据其做好智能管理方案 ；（3）患者教育 ：通过物联网医学这一技术 ，更好地教育患者［12-13 ］ ；（4）医患互动 ：通过互联网或物联网医学技术辅助医患互动 ，更好地调动患者积极性 ；（5）个体化 ：在分析时既注重共识和指南 ，又要侧重个体化 ，保证每个人受益。

4	小结

肺癌在中国恶性肿瘤死亡原因中居首位 ，我国肺癌每年新发病例约占全球的 1／3［2］ 。 因此 ，降低我国肺癌的发病率和病死率是亟待解决的重大公共健康问题 ，肺癌筛查至关重要 。 融入“5P”医学模式精准医学检测参与的肺癌筛查和诊断技术有助于推动肺癌的早发现、早诊断和早治疗。 具备简便、易行、价廉、灵敏度高、特异性好、个体化、对人体损伤少的理想肺癌筛查技术 ，才能在大面积人群体检中普及 。 LDCT 既是高危人群肺癌筛查的基础检查手段 ，也是定期复查最可靠的随访手段。 同时辅助人工智能深度挖掘分析可进一步明确肺结节位置 、形状、边缘、密度和血管生成等信息 ，以提高筛查的精准度 。 常规肿瘤标记物联合胸部 CT 检查可进一步提高肺癌筛查的阳性率 。

近几年 ，表观遗传学、液体活检等肺癌检测技术的开发及应用为亚临床期进行肺癌的个体化筛查提供条件 ，然而由于新型标记物检测多数处于研发阶段 ，不作为常规推荐的肺癌筛查手段 ，未来几年内可

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以期待可信度更高的精准标记物应用于临床 。

物联网医学技术的应用为实施“5P”医学为基础的个体化肺癌筛查及全程精准管理奠定了基础。物联网医学技术具有全面感知、可靠传输和智能处理三大基础流程 ，可辅助分析上述信息 ，辅助预测 、检测和诊断 ，制定精准的防治方案和调动患者参与性 ，产生“名医治未病 ，大医惠众生”的效果 。

执笔者（排名不分先后）

王琪 、张晓菊 、胡洁 、白春学

专家组成员（排名不分先后）

白春学（复旦大学附属中山医院	上海呼吸病研究所）

白	莉（陆军军医大学新桥医院）

白书忠（中华医学会健康管理学分会）

陈良安（解放军总医院）

陈	宏（哈尔滨医科大学附属第二医院）

丁礼仁（浙江大学医学院附属第二医院）

郭述良（重庆医科大学附属第一医院）

郭其森（山东省肿瘤医院）

葛	棣（复旦大学附属中山医院）

洪群英（复旦大学附属中山医院	上海呼吸病研究所）

胡成平（中南大学湘雅医院）

胡	洁（复旦大学附属中山医院	上海呼吸病研究所）

黄建安（苏州大学附属第一医院）

黄云超（云南省肿瘤医院）

金	阳（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

李为民（四川大学华西医院）

李	强（同济大学附属东方医院）

李亚斐（陆军军医大学）

毛红菊（中国科学院上海微系统与信息技术研究所）

钱桂生（陆军军医大学新桥医院）

施纬斌（复旦大学附属中山医院	上海呼吸病研究所）

史大鹏（河南省人民医院）

宋	勇（东部战区总医院）

孙加源（上海交通大学附属胸科医院）

田京发（中华医学会健康管理学分会）

王广发（北京大学第一医院）

王	凯（浙江大学医学院附属第二医院）

王洪武（应急总医院）

王	琪（大连医科大学附属第二医院）

吴晓梅（哈尔滨医科大学附属第二医院）

伍建林（大连大学附属中山医院）

肖湘生（第二军医大学长征医院）

肖	奎（中南大学湘雅二医院）

徐俊玲（河南省人民医院）

杨泮池（台湾大学）

杨拴盈（西安交通大学第二附属医院）

阎锡新（河北医科大学第二医院）

张国俊（郑州大学第一附属医院）

张国祯（复旦大学附属华东医院）

张	艰（空军军医大学西京医院）

张	捷（吉林大学第二医院）


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张黎川（大连大学附属中山医院）

张晓菊（河南省人民医院）

赵培革（聊城市人民医院）

周承志（广州医科大学附属第一医院）

朱晓莉（东南大学附属中大医院）

朱	煜（华东理工大学）

志谢 Ruth K atz （M D A nderson Cancer Center ，H ono rary Professo r of Pat hology ，T el H asho m er Hospital ，Israel）参加本共识修改 ，并提供重要参考意见

利益冲突	所有作者均声明不存在利益冲突

参	考	文	献

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( 收稿日期 :2019-09-02)



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DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.10.01	·专家共识·


非小细胞肺癌术后辅助治疗

中国胸外科专家共识（2018版）

非小细胞肺癌辅助治疗胸外科共识专家组


Expert Consensus on Adjuvant Therapy of Non-small Cell Lung Cancer from China Thoracic Surgeons (2018 Version)

Thoracic Surgery Committee on Adjuvant Therapy of Non-small Cell Lung Cancer


前言


肺癌对人类健康的威胁日益严重，2012年全世界有

182.	5万新发病例，158.9万因肺癌相关死亡[1]。据最新统计资料显示，2014年我国肺癌新发病例78.2万，死亡病例62.6万。在发病率方面，肺癌在男性中居第一位，女性中居第二位，仅次于乳腺癌。而死亡率无论在男性还是女性中均居第

一位[2]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）

是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。对于早期NSCLC，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键。此外，对于局部晚期NSCLC，尤其是可手术切除的IIIa期患者，完全性手术切除联合术后辅助化疗仍然是治疗的主要模式。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。

为此，中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组成员、EVAN研究的16家研究中心专家、其他中国著名的拥有肺癌辅助治疗经验的胸外科专家撰写“非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识”（简称“共识”），以期推动我国术后辅助治疗药物的合理使用，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。本共识将重点放在作为NSCLC两种主要亚型的腺癌和鳞癌的术后辅助治疗上，重点回答以下3个问题；问题一：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助治疗？问题二：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，若需要术后辅助治疗，需要何种类型的药物？问题三：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助放疗。

方法学


执笔专家依据现有数据库（检索方法如下描述）和临




床经验，整理包含辅助治疗关键临床问题的文章初稿，于共识启动会与核心专家组成员进行讨论。专家组对于本次使用的推荐级别定义达成一致，并对临床治疗意见形成初步共识。为最大化降低共识委员会和执笔专家的意见偏倚，进一步汇集近100位其他中国著名的拥有良好肺癌术后辅助治疗经验的胸外科专家意见，最终由核心专家组定稿会讨论定稿。

通过EMBASE和PubMed两个数据库进行检索，检索截止时间为2018年5月4日，应用与NSCLC化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生存治疗相关的关键词和医学主题词进行检索，完整检索式如下。

通过检索式 'non small cell lung cancer'/exp AND ('adjuvant therapy'/exp OR 'postoperative care'/exp)在

EMBASE数据库中进行检索，共得到6,723篇文献。

通过检索式 ("carcinoma"[title/abstract] AND "non-small-cell"[ title/abstract] AND "lung"[title/abstract]) OR "non-small-cell lung carcinoma"[ title/abstract] OR "NSCLC"[title/ abstract]) AND ("antineoplastic combined chemotherapy protocols/therapeutic use"[MeSH Major Topic] OR "carcinoma, non-small-cell lung/drug therapy"[MeSH Major Topic] OR "carcinoma, non-small-cell lung/radiotherapy"[MeSH Major Topic] OR "carcinoma, non-small-cell lung/therapy"[MeSH Major Topic] AND ((Clinical Trial, Phase III[publication type] OR Review[publication type] OR Meta-Analysis[publication type] OR Clinical Trial[publication type])”在PubMed数据库中进行检索，共得到9,835篇文献。经过Endnote去掉两个

数据库中重复的文献，共得到15,515篇。

通过检索式“（摘要：辅助化疗 或 摘要：辅助放疗或 摘要：辅助靶向治疗）和（标题：非小细胞肺癌）”分别在万方医学数据库和中国知网中进行检索并去重，共得到



http://guide.medlive.cn/


·732·	中国肺癌杂志 2 0 1 8 年 1 0 月第 2 1 卷第 1 0 期	Chin J Lung Cancer, October 2018, Vol.21, No.10



126篇文献。

所有推荐基于非小细胞肺癌第八版新分期（表1）[3]。

表 1 推荐级别


级别	定义

1A	基于高水平证据，专家组统一共识，强烈推荐
1B	基于高水平证据，专家组小有争议，积极推荐
2A	基于中等水平证据，专家组统一共识，推荐
2B	基于中等水平证据，专家组小有争议，一般推荐

3	基于低水平证据，专家组存在争议，不推荐



问题一：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助治疗？


推荐1：I期，不需要辅助化疗；1A

到目前为止，几乎所有的NSCLC术后辅助化疗研究，均不包括Ia期（第七版分期，肿瘤大小<3 cm，N0）患者。

2008年NSCLC顺铂辅助协作组（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Collaborative Group, LACECG）的荟萃分析包括了IALT[4]、JB10[5]、ANITA[6]、ALPI[7] 和BLT[8]在内的5个含铂化疗方案的随机研究[9]，共纳入4,584例NSCLC患者，化疗组Ia期NSCLC患者185例，观察组Ia期NSCLC患者162

例，根据分期进行亚组分析发现，Ia期患者化疗组与观察组比较，在总体生存期指标上并不能获益，危险比（hazard

ratio, HR）为1.40 [95%可信区间（CI）：0.95-2.06]。这为完全切除术后的Ia期NSCLC不需辅助化疗提供了证据。

美国肿瘤和白血病B组的CALGB9633临床试验是第一个针对Ib期NSCLC患者的临床试验，该试验共纳入344例Ib期NSCLC患者，随机分为4个周期的辅助化疗和对照组，化疗组泰素200 mg/m2，卡铂AUC=6，21 d为1个周期，共4个周期，其中86%的患者完成了4个周期的化疗。中位随

访	74个月时，两组生存没有显著差异（HR=0.83, 90%CI: 0.64 -1.08, P =0.12）。特别是对于肿瘤<4 cm的患者，辅助化疗并不能改善生存（HR=1.12，90%CI: 0.75-1.07, P = 0 . 32）[10]。这是第一个采用第3代化疗方案作为Ib期NSCLC术后辅助化疗有统计学意义的研究报道。2005年发表在《新英格兰医学杂志》上的加拿大国立癌症研究院的JBR10试验是第一项对入组患者完全采用第3代化疗方案的临床试验，该试验纳入了482例Ib期（T2N0）或II期（T1N1或T2N1）NSCLC，随机分为化疗组和对照组，化

疗组：顺铂50 mg/m2 d1、d8，28 d为1个周期，共4个周期，长春瑞滨25 mg/m2 d1，7 d为1个周期，共16个周期。针对Ib



期NSCLC患者进行分析显示，观察组和术后辅助化疗组的总生存率并无显著统计学差异（P=0.79）[5]。2008

年	L ACECG 的荟萃分析发现，I b 期患者化疗组与对照组比较，在总体生存期指标上并不能获益，H R为0.93（95%CI: 0.78-1.10）[9] 。因此，现有证据均提示对于I期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。


推荐2：IIa期，不常规推荐辅助化疗（术后综合评估包括与肿瘤内科专家会诊，评估辅助化疗对于每个病人的效益和风险，在做出建议时，还要考虑肿瘤分期以外的其他因素，包括组织病理学特征和基因改变等。当有证据支持，专家组有统一认识，利大于弊，可考虑给予辅助化疗）；2B

术后辅助化疗对肿瘤大小4 cm-5 cm（N0M0）的患者获益情况来源于特定的亚组分析。CALGB9633临床研究中位随访时间74个月时，探索性分析肿瘤大小≥4.0 cm的患者发现，与对照组相比，化疗组死亡率降低31%（HR=0.69,

90%CI: 0.48-0.99, P=0.043），化疗组无病生存率提高31%

（HR=0.69, 90%CI: 0.49-0.97, P=0.035）[10]。中位随访时间为9.3年时，再一次分析肿瘤大小≥4.0 cm的患者发现，与对照组比较，化疗组有获益趋势但未达到统计学差异（HR=0.77, 90%CI: 0.57-1.04, P=0.079）[11]。JBR10试验长期随访结果于2010年发表在《临床肿瘤学》杂志上，当中位随访时间为9. 3年，探索性分析肿瘤大小≥4.0 cm的患者发现，与对照组相比，化疗组总生存率并未显著改善（HR=0.66, 95%CI: 0.39-1.14, P=0.13）[12]。这两项临床试验的亚组分析提示我们，术后辅助化疗可能提高肿瘤大小≥4.0 cm患者（IIa期）的总生存率。然而，不确定性依然存在，因为长期随访结果并未达到统计学差异，可能是样本量较小或者是较宽的可信区间导致的。总之，对于IIa期

NSCLC（肿瘤直径肿瘤直径＞4 cm，≤5 cm，N0M0），术后辅助化疗并不能提高长期生存率。


推荐3：IIb期-IIIa期，常规辅助化疗；1A

1995年非小细胞肺癌协作组进行1,394例NSCLC患者的荟萃分析，结果显示，与单纯手术组相比，手术加铂类为基础的化疗组5年生存率延长5%，虽然两组之间总生存

期（overall survival, OS）并未达到统计学差异（HR=0.87, 95%CI: 0.74-1.02, P=0.08），但提示术后含铂辅助化疗可

能有效[13]。2008年，LACECG荟萃分析纳入5项临床研究，共4,584例NSCLC患者，中位随访时间为5.2年。结果发现，化疗组OS显著延长（HR=0.89，95%CI: 0.82-0.96,

P	=0.005），死亡风险下降11%，5年生存获益增加5.4%。相



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似的，化疗组无病生存期（diease free survival, DFS）显著延长（HR=0.84, 95%CI: 0.78-0.91, P<0.001）[9]。而LACECG亚组分析显示，与观察组相比，行术后长春瑞滨/顺铂方案

的III期NSCLC患者获益最大（5年生存率提高14.7%），其次是II期（5年生存率提高11.6%），I期无显著获益（5年生存率提高1.8%）[14]。2010年NSCLCCG荟萃分析包括了26项随机研究，共纳入8,447例NSCLC患者。结果发现，与单纯手术组相比，手术加化疗组5年生存率提高了4%（64% vs

60%, HR=0.86, 95%CI: 0.81-0.92, P<0.001）[15]。2010年，我

国的一项术后NSCLC辅助化疗的临床试验，包括了150例 IIIa-N2 NSCLC患者，随机分为化疗组和观察组，中位随访时间为29个月。结果发现，化疗组OS和DFS均显著优于

观察组（OS: HR=1.466, 95%CI: 1.017-2.114, P=0.037; DFS:

HR=1.560, 95%CI: 1.064-2.287, P=0.037）[16]。


问题二：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，若需要术后辅助治疗，需要何种类型的药物？


推荐4：长春瑞滨/培美曲塞/紫杉醇/多西他赛/吉西他滨+铂类；1A

2008年LACECG荟萃分析包括了5个含铂化疗方案的随机研究，共纳入4,584例NSCLC患者，根据术后辅助化疗方案将所有患者分为两组，比较了顺铂/长春瑞滨和以铂类为基础的但不含长春瑞滨的化疗方案的优劣。结果显示，与其它化疗方案相比，顺铂/长春瑞滨化疗方案延长OS

（HR=0.80, 95%CI: 0.70-0.91, P<0.001, interaction P=0.04）

和DFS（HR=0.75, 95%CI: 0.67-0.85, P<0.001, interaction

P	=0.02）趋势更加明显[9]。相较于长春瑞滨/铂类方案，其他三代化疗药物为基础的方案在驱动基因阴性的晚期NSCLC治疗中疗效确切，专家一致推荐其用于I-IIIa期完全术后NSCLC适宜人群的辅助化疗。

推荐5：EGFR-TKI可用于IIIa期EGFR基因敏感突变患者； 1B

两项来自Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

（MSKCC）回顾性研究显示手术切除术后具有EGFR突变的I期-IIIa期肺腺癌患者接受EGFR-TKI辅助治疗后DFS延长，复发风险降低，且OS有延长趋势[17,18]。BR19研究是第一个随机、双盲、靶向药物用于完全切除Ib期-IIIa期NSCLC辅助治疗的前瞻性研究，共纳入503例患者，按照1:1比例随机入组，安慰剂组252例，靶向治疗组251

例，随访中位时间为4.7年，两组之间OS（HR=1.24, 95%CI:



0.94-1.64, P=0.14）和DFS（HR=1.22, 95%CI: 0.93-1.61,

P=0.15）并无显著差异[19]。SELECT研究是一项在EGFR突变型NSCLC术后采用厄洛替尼辅助治疗的单臂、多中心、

II期研究[20]，该研究入组100例Ia期-IIIa期NSCLC患者，中

位随访时间为3.4年。结果显示服用厄洛替尼后2年DFS率达到了89%。R ADIANT研究是迄今为止样本量最大的随机、双盲、III期临床试验[21]，该研究纳入973例Ib期-IIIa期NSCLC患者，按照2:1比例随机进入厄洛替尼组和安慰剂组，厄洛替尼组：厄洛替尼150 mg/d，治疗周期为2年。结果发现，厄洛替尼组和安慰剂组中位DFS分别为50.5个

月和48.2个月，并未达到统计学差异（HR=0.90, 95%CI: 0.74-1.10, P=0.324）。而针对其中161例（16.5%）EGFR阳性的NSCLC患者进行亚组分析显示，与安慰剂组相比，厄洛替尼组中位DFS由28.5个月延长至46.4个月（HR=0.61, 95%CI: 0.38-0.98, P=0.039）。与安慰剂组相比，厄洛替尼组总生存期并无获益（HR=1.09, 95%CI: 0.55-2.16）。2017

年A DJU VA NT研究是第一个头对头比较术后靶向辅助治疗和术后辅助化疗的随机、开放、III期研究[22]，该研究纳入222例II期-IIIa期EGFR阳性（外显子19缺失或外显子

21	L858 R突变）NSCLC患者，按照1:1比例随机进入靶向治疗组和化疗组，靶向治疗组：吉非替尼250 mg/d，治疗周期为2年；化疗组：长春瑞滨 25 mg/m2，d1、d8，顺铂 75 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共4周期。中位随访时间为

36.	5个月。结果显示，与化疗组相比，靶向治疗组中位DFS

由18.0个月延长至28.7个月（HR=0.60, 95%CI: 0.42-0.87, P=0.005,4）。而且在安全性方面，吉非替尼组也优于化疗组。亚组分析显示DFS获益人群为N2期患者（HR=0.52, 95%CI: 0.34-0.80, P=0.003,2），N1期并不能获益（HR=0.89, 95%CI: 0.45-1.76, P=0.743）。而EVAN研究是第一个比较厄洛替尼与化疗作为IIIa期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期研究[23]，该研究入组了

102	例NSCLC患者，按照1:1比例随机分组。厄洛替尼组：

150	mg/d，治疗周期为2年；长春瑞滨/顺铂组：长春瑞滨

25	mg/m2，d1、d8，顺铂 75 mg/m2, d1，每3周为1个周期，共

4周期。研究结果显示，与化疗组相比，厄洛替尼组疗效更优，2年DFS率显著提高（81.35% vs 44.62%, P<0.001），中位DFS由21.0个月延长至42.4个月（HR=0.27, 95%CI: 0.14-0.53, P<0.001）。而且厄洛替尼组安全性更好。OS数据虽然不成熟，但是厄洛替尼组OS具有获益趋势。ADJUVANT和EVAN研究开启了NSCLC辅助治疗的新纪元，两项研究均显示IIIa期EGFR突变NSCLC患者最有可能从术后辅助靶向治疗中获益，因此EGFR-TKI可作为IIIa期EGFR突变



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NSCLC患者完全切除术后的辅助治疗。


问题三：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助放疗?

推荐 6：I期/II期，不需要辅助放疗；1A

1998年术后放疗荟萃分析试验组纳入了9项随机试验共2,128例NSCLC患者，旨在对比单纯手术和手术联合术后放疗的疗效。其中I期NSCLC患者562例，II期718例。结果发现，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组死亡风险

升高21%（HR=1.21, 95%CI: 1.08-1.34, P=0.001），2年生存率由55%下降到48%。手术联合术后放疗组2年无病生存率也

下降4%（HR=1.13, 95%CI:1.02-1.26, P=0.018）。亚组分析显示这种不利影响主要体现在I期/II期NSCLC患者[24]。2005年该试验组更新了荟萃分析结果，纳入10项随机临床试验共计2,232例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18,

P=0.002）还是DFS（HR=1.10, P=0.06）均差于单纯手术组。

与前述研究一致，这种不利影响仍然主要体现在I期/II期NSCLC患者[25]。2013年该试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18, 95%CI: 1.07-1.31, P=0.001）

还是DFS（HR=1.10, 95%CI: 1.099-1.21, P=0.06）均差于单纯手术组。这种不利影响仍然主要体现在I期/I I期NSCLC患者[26]。

推荐 7：IIIa期：不常规辅助放疗（术后综合评估辅助放疗对于每个N2期病人的效益和风险，当有证据支持，如多站淋巴结转移，考虑给予术后辅助放疗）；2A

Corso等回顾性分析1998年-2006年美国国家癌症数据库（NCDB）中行R0切除的30,552例II期-IIIa期NSCLC患者，其中3,430例患者接受术后放疗。研究发现与术后未接受放疗者相比，术后放疗降低了N0期（48% vs 37.7%, P<0.001）和N1（39.4% vs 34.8%, P<0.001）期患者的5年生存率。而N2期患者在接受术后放疗后5年生存率得到提

高（27.8% vs 34.1%, P<0.001）[27]。在辅助化疗成为IIIa-N2

期NSCLC完全性切除术后标准治疗的前提下，Mikell等回顾性分析NCDB数据库中2004年-2006年间接受化疗的2,115例N2期NSCLC患者，发现与对照组相比，术后放疗

可提高5年生存率（39.8% vs 34.7%, P=0.048）[28]。同样地，Robinson等回顾性分析NCDB数据库2006年-2010年间接



受化疗的4,483例N2期NSCLC患者，结果同样显示术后放疗可显著提高5年生存率（39.3% vs 34.8%, P=0.014），中位生存也延长了4.5个月（45.2个月 vs 40.7个月）[29]。

Urban等对SEER数据库1998年-2009年行手术切除的11,324例N1期-N2期NSCLC患者进行回顾性分析，其中N1期6,551例（57.9%），N2期4,773例（42.1%）。分析发现术后放疗可使N2期患者获益（HR=0.9, 95%CI: 0.84-0.99, P=0.026），而N1期患者并不能获益（HR=1.06, 95%CI: 0.97-1.15, P=0.2）[30]。Wei等[31]回顾性分析2004年-2013年SEER数据库中3,334例行手术切除的IIIa-N2期NSCLC患者，研究结果显示，术后放疗能够提高总生存期（P<0.001）。进一步分析发现生存获益主要集中在年龄小于60岁（5年生存率：35.4% vs 28.9%，P=0.026）和行肺叶切除（5年生存率：43.5% vs 34.5%，P=0.001）的NSCLC患者。2014年一项荟萃分析纳入11项III期临床试验，共

计	2,387例IIIa-N2期NSCLC患者，研究术后现代放疗技术在辅助治疗中的价值。结果显示：与对照组相比，无论是术后给予钴放疗、直线加速器放疗、还是二者联合均能够降低NSCLC局部复发。而只有当术后给予直线加速器放疗的时候才能提高总生存率（HR=0.76, 95%CI: 0.61-0.95, P=0.02）[32]。2013年术后放疗荟萃分析试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致[24,25]，与单纯手术组相比，手术联合放疗组无论是OS（HR=1.18, 95%CI: 1.07-1.31, P=0.001）还是DFS（HR=1.10, 95%CI: 1.099-1.21, P =0.06）均差于单纯手术组。这种不利影响主要体现在I期/II期NSCLC患者。而对于IIIa期NSCLC患

者，两组在总生存率和无病生存率方面并无明显差别，与单纯手术组相比，手术联合放疗组在局部复发率方面

下降了24%[26]。

淋巴结站数同样影响术后辅助放疗的疗效。一项对IIIa-N2期完全切除术后的NSCLC患者辅助放疗的回顾性分析显示，单站N2亚组患者行PORT对比未做PORT组的生存无统计学差异；而多站N2患者中，PORT组的5

年DFS率明显优于对照组（41.7% vs 5.9%, P=0.02）[33]。另外基于临床意见，对于右全肺切除患者，术后放疗需谨慎。

因此，术后辅助放疗可能提高IIIa-N2期NSCLC患者的生存，尤其对于多站淋巴结累及的患者获益明显。但是基于荟萃分析的结果，辅助放疗只是在局部复发率方面显出优势，在没有应用现代放射治疗手段的临床试验证明术后放疗确实可行之前，我们建议完全切除术后



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表2 汇总

序列	分期	推荐	级别	表述

问题一：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助治疗？
推荐1	I期*	不需要辅助化疗	1A	基于高水平证据，专家组统一共识，
					强烈推荐
推荐2	IIa期**	不常规推荐辅助化疗	2B	基于中等水平证据，专家组小有争
		（术后综合评估包括与肿瘤内科专家会诊，评估辅助化疗对于每个病人的效益		议，一般推荐
		和风险，在做出建议时，还要考虑肿瘤分期以外的其他因素，包括组织病理学特
		征和基因改变等。当有证据支持，专家组有统一认识，利大于弊，可考虑给予辅
		助化疗）
推荐3	IIb期-IIIa期	常规辅助化疗	1A	基于高水平证据，专家组统一共识，
					强烈推荐
问题二：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，若需要术后辅助治疗，需要何种类型的药物？
推荐4	IIb期-IIIa期	长春瑞滨/培美曲塞/紫杉醇/多西他赛/吉西他滨+铂类	1A	基于高水平证据，专家组统一共识，
					强烈推荐
推荐5	IIIa期	EGFR-TKI可用于IIIa期EGFR基因敏感突变患者	1B	基于高水平证据，专家组小有争议，
					积极推荐
问题三：I期-IIIa期行完全手术切除的NSCLC，哪些患者需要行术后辅助放疗?
推荐6	I期/II期	不需要辅助放疗	1A	基于高水平证据，专家组统一共识，
					强烈推荐
推荐7	IIIa期	不常规辅助放疗	2A	基于中等水平证据，专家组统一共
		（术后综合评估辅助放疗对于每个N2期病人的效益和风险，当有证据支持，如		识，推荐
		多站淋巴结转移，考虑给予术后辅助放疗）


*I期包括Ia期，Ib期，Ia期：肿瘤直径≤3 cm，N0；Ib期：肿瘤直径>3 cm，≤4 cm，N0；**IIa期：肿瘤直径>4 cm，≤5 cm，N0.




IIIa-N2期NSCLC不常规行术后辅助放疗。

总结及展望


随着精准治疗时代的到来，目前NSCLC的治疗更加精准，层出不穷的临床研究不断为其综合治疗增加循证医学的证据，使得NSCLC术后辅助治疗的获益人群更加精准，治疗方式更加合理，从而最终提高患者的生存率。当然，无论是系统治疗还是局部治疗，肿瘤分期都是需要考虑的关键因素。目前的证据显示：I期患者术后不需要辅助化疗；IIa期患者，综合考虑是否给予辅助全身治疗；对于IIb-IIIa期行完全行切除的患者，推荐常规辅助药物治疗；I期-IIIa期完全性切除的患者，术后不常规推荐辅助放疗，但对于部分N2患者，可酌情考虑辅助放疗；而对于存在EGFR敏感突变的IIIa期患者，术后推荐行EGFR-TKI治疗。另外还有问题仍存争议，值得关注：IIa期高危因素人群的界定？N2期辅助放疗人群的选择与获益？IIIa期EGFR敏感突变靶向治疗的时长？II期EGFR敏感突变的治疗选择？其他亚组人群如ALK融合阳性患者是否需要辅助治疗？抗





血管生成治疗与免疫治疗在术后辅助治疗的定位？这些问题还需要积极探索，我们期待有更多的临床研究结果，尤其是国内的数据，来指导临床实践，最终转化为患者的生存获益（表2）。

专家组成员

发起人：王长利（天津医科大学肿瘤医院）

执笔：岳东升（天津医科大学肿瘤医院），张华（天津医科大学肿瘤医院）

参与专家（按姓氏笔画排序）：马海涛（苏州大学附属第一医院），王群（复旦大学附属中山医院），支修益（北京宣武医院），毛伟敏（浙江省肿瘤医院），田辉（山东大学齐鲁医院），乔贵宾（广东省人民医院），刘永煜（辽宁省肿瘤医院），刘伟（吉林大学第一医院），刘伦旭（四川省华西医院），刘宏旭（辽宁省肿瘤医院），刘俊峰（河北医科大学第四医院），李小飞（唐都医院），李印（河南省肿瘤医院），李单青（北京协和医院），李强（四川省肿瘤医院），杨跃（北京肿瘤医院），汪栋（中国人民



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解放军第八一医院），张兰军（中山大学附属肿瘤医院），张百江（山东省肿瘤医院），张真发（天津医科大学肿瘤医院），张毅（北京宣武医院），陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院），陈椿（福建医科大学附属协和医院），罗红鹤（中山大学附属第一医院），周清华（四川大学华西医院），赵珩（上海胸科医院），胡坚（浙江大学医学院一附院），徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院），高树庚（中国医学科学院肿瘤医院） ，黄云超（云南省肿瘤医院），彭忠民（山东省立医院），蔡开灿（南方医科大学南方医院），魏煜程（青岛大学医学院附属医院）

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Cite this article as: Thoracic Surgery Committee on Adjuvant Therapy of Non-small Cell Lung Cancer. Expert Consensus on Adjuvant Therapy of Non-small Cell Lung Cancer from China Thoracic Surgeons (2018 Version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2018, 21(10): 731-737. [非小细胞肺癌辅助治疗胸外科共识专家组. 非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）. 中国肺癌杂志,

2018, 21(10): 731-737.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.10.01



中国肺癌杂志 2 0 1 5 年 7 月第 1 8 卷第 7 期Chin J Lung Cancer, July 2015, Vol.18, No.7	·397·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.07.01	·专家共识·


中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识

（2015版）

石远凯  孙燕  丁翠敏  王子平  王长利  王正  白冲  白春学  冯继锋  刘晓晴  李方  杨跃  束永前吴密璐  何建行  张沂平  张树才  陈公琰  罗红鹤  罗荣城  周彩存  周燕斌  庞青松  赵宏  赵琼顾爱琴  凌扬  黄诚  韩宝惠  焦顺昌  简红

China Experts Consensus on Icotinib for Non-small Cell Lung Cancer Treatment (2015 version)

Yuankai SHI1, Yan SUN1, Cuimin DING2, Ziping WANG1, Changli WANG3, Zheng WANG4, Chong BAI5, Chunxue BAI6, Jifeng FENG7, Xiaoqing LIU8, Fang LI9, Yue YANG10, Yongqian SHU11, Milu WU12, Jianxing HE13, Yiping ZHANG14, Shucai ZHANG15, Gongyan CHEN16, Honghe LUO17, Rongcheng LUO18, Caicun ZHOU19, Yanbin ZHOU17, Qingsong PANG3, Hong ZHAO9, Qiong ZHAO20, Aiqin GU21, Yang LING22, Cheng HUANG23, Baohui HAN21, Shunchang JIAO9, Hong JIAN21

1Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, 100021 Beijing, China; 2Fourth Hospital of Hebei Medical University, 050000 Shijiazhuang, China; 3Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, 300070 Tianjin, China; 4Shenzhen People's Hospital, 518020 Shen-zhen, China; 5The Second Military Medical University Changhai Hospital, 200433 Shanghai, China; 6Fudan University Zhongshan Hospital, 200032 Shanghai, China; 7Jiangsu Cancer Hospital, 210009 Nanjing, China; 8The 307th Hospital of Chinese People’ s Liberation Army, 100071 Beijing, China; 9Chinese People’s Liberation Army General Hospital, 100853 Beijing, China; 10Beijing Cancer Hospital, 100142 Beijing, China; 11Jiangsu Province Hospital, 210029 Nanjing, China; 12Qinghai University Affiliated Hos-pital, 810000 Xining, China; 13The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical Unversity, 510000 Guangzhou, China; 14Zhejiang Cancer Hospital, 310022 Hangzhou, China; 15Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 101149 Beijing, China; 16Harbin Medical University Cancer Hospital, 150081 Harbin, China; 17The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, 510080 Guang-zhou, China; 18Nanfang Medical University Nanfang Hospital, 510515 Guangzhou, China; 19Tongji University Affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, 200433 Shanghai, China; 20The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, 310003 Hangzhou, China; 21Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, 200030 Shanghai, China; 22Changzhou Fourth People’s Hospital, 213001

Changzhou, China; 23Fujian Cancer Hospital, 350014 Fuzhou, China Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn

据《中国2011年恶性肿瘤登记年报》报告，2011年	变，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了
我国肺癌发病率为48.32/10万，死亡率为39.27/10万。发病	其广泛的临床应用。近年来，由于表皮生长因子受体酪氨
率和死亡率均居恶性肿瘤的首位[1]。非小细胞肺癌（non-	酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase
small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌患者的85%左右，大多	inhibitor, EGFR-TKI）确切的疗效、轻微的不良反应和口服
数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚	给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成
期NSCLC治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本改	为晚期NSCLC治疗中不可或缺的重要手段。目前我国已


作者单位：100021 北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（石远凯，孙燕，王子平）； 050000 石家庄，河北医科大学第四医院（丁翠敏）；300070 天津，天津医科大学肿瘤医院（王长利，庞青松）； 518020 深圳，深圳市人民医院（王正）； 200433 上海，第二军医大学长海医院（白冲）； 200032 上海，复旦大学附属中山医院（白春学）； 210009 南京，江苏省肿瘤医院（冯继锋）； 100071 北京，解放军第307医院（刘晓晴）； 100853 北京，解放军总医院（李方，焦顺昌，赵宏）； 100142 北京，北京肿瘤医院（杨跃）； 210029 南京，江苏省人民医院（束永前）；810000 西宁，青海大学附属医院（吴密璐）；510000 广州，广州医科大学附属第一医院（何建行）；310022杭州，浙江省肿瘤医院（张沂平）； 101149北京，首都医科大学附属北京市胸科医院（张树才）； 150081 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（陈公琰）； 510080 广州，中山大学附属第一医院（周燕斌，罗红鹤）； 510515 广州，南方医科大学南方医院（罗荣城）； 200433 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存）；310003 杭州，浙江大学附属第一医院（赵琼）； 200030 上海，上海交通大学附属胸科医院（顾爱琴，韩宝惠，简红）； 213001 常州，常州市第四人民医院（凌扬）；350014 福州，福建省肿瘤医院（黄诚）（通讯作者：石远凯， E-mail: syuankai@cicams.ac.cn）



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·398·	中国肺癌杂志 2 0 1 5 年 7 月第 1 8 卷第 7 期Chin J Lung Cancer, July 2015, Vol.18, No.7
上市的EGFR-TKI包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。	尼治疗的晚期NSCLC患者的疗效，其中20例患者接受埃克
埃克替尼（商品名：凯美纳）是我国第一个拥有自主知识	替尼一线治疗，部分缓解（partial response, PR）8例，疾病
产权的EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFR-TKI。自	稳定（stable disease, SD）7例，疾病进展（progressive disease,
2011年6月7日在中国上市以来已经在临床上积累了50,000	PD）5例。20例埃克替尼一线治疗患者中有8例存在EGFR
多例NSCLC患者的应用经验。为进一步规范、指导临床	基因敏感突变，19外显子缺失突变的5例患者均获得PR，
医生更好的使用埃克替尼，更好地为肺癌患者服务，中国	21外显子点突变患者3例，其中PR 1例、SD 1例、PD 1例。
医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业	因此2013年和2014年《MIMS恶性肿瘤用药指南》[15]以及
委员会组织全国专家，结合我国多个肺癌诊疗规范和指南	《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[16] 均推荐埃克
制定本专家共识。		替尼作为EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药
		物。目前埃克替尼正在开展多项针对EGFR基因敏感突变
1  EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗	晚期NSCLC患者一线治疗的临床研究，包括一线与化疗对
		比的注册临床试验CONVINCE研究（NCT01719536），一
大量研究表明，EGFR基因突变状态是晚期NSCLC最	线治疗脑转移的BRAIN研究（NCT01724801）和一线治疗
重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子指标。突变最	老年EGFR基因敏感突变患者的研究（NCT01646450）等。
常见于18-21外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子点	2014年11月13日埃克替尼获得中国国家食品药品监督管理
突变是最常见的EGFR基因敏感突变。肺癌突变联盟（Lung	总局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准用于
Cancer Mutation Consortium, LCMC）的最新研究发现，EGFR	一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC适应症 [批件号：
基因敏感突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗后的中	2014B02155]，这也是继吉非替尼之后第二个在中国获得该
位生存时间可达到4年[2]。多项研究结果也显示，非选择	适应症的EGFR-TKI。
的中国NSCLC患者EGFR基因敏感突变率约为30%，而肺腺
癌患者的敏感突变率可以达到50%[3]，不吸烟的腺癌患者	2  晚期NSCLC的维持治疗
甚至可高达60%-70%，肺鳞癌患者的EGFR突变率为10%左
右[4,5]，因此对临床上已经明确NSCLC的病理诊断、并且不	全球多项一线化疗后EGFR-TKI维持治疗研究的结
能进行手术的晚期患者，在治疗开始前应常规进行EGFR	果均显示，EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者可以从
基因突变检测。近年来多项一线随机III期临床研究（包	EGFR-TKI维持治疗中获益[17-19]。一项2009年3月至2012年
括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、	1月首都医科大学附属北京胸科医院收治的59例接受埃
LUXLUNG3、LUXLUNG6）[6-12]的结果显示，EGFR-TKI一	克替尼治疗的晚期NSCLC患者的回顾性研究[14]中有2例
线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的无进展生存期	EGFR基因敏感突变患者在一线化疗后接受了埃克替尼维
（progression free survival, PFS）可以达到9.5个月-13.7个月，	持治疗，疗效均达PR。埃克替尼目前虽然没有维持治疗
远高于传统一线化疗方案的4.6个月-6.9个月，总体有效率	的前瞻性研究，但是可以进行这方面的探索。
也同样显示EGFR-TKI明显优于传统化疗（EGFR-TKI和传
统化疗分别为58%-84%和15%-47%）。并且所有研究均显	3  晚期NSCLC二、三线治疗
示EGFR-TKI的不良反应更轻，尤其是血液学毒性，患者
耐受性更好，生活质量明显改善。埃克替尼上市后开展	ISEL、INTEREST、TITAN、BR21等多项临床研究以
了IV期临床研究[13]，2011年8月至2012年8月共入组了6,087	及荟萃（meta）分析[20-24]的结果均显示，对于未经选择的亚
例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，其中989例患者	裔复发晚期NSCLC患者，EGFR-TKI能明显降低疾病进展风
接受了EGFR基因突变检测，738例EGFR基因敏感突变患者	险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗
的客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率	相当，但耐受性更好。因此奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC
（disease control rate, DCR）分别是49.2%和92.3%。其中接受	二、三线治疗中的地位。ICOGEN研究[25]是我国开展的一项
埃克替尼一线治疗的患者144例，ORR和DCR分别是56.3%	非劣效性III期临床试验，比较了埃克替尼与吉非替尼二、
和95.1%。另一项研究[14]回顾性分析了2009年3月至2012年1	三线治疗未经选择的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该
月首都医科大学附属北京胸科医院收治的59例接受埃克替	研究也是全球第一项两个EGFR-TKI之间头对头比较的III期



中国肺癌杂志 2 0 1 5 年 7 月第 1 8 卷第 7 期Chin J Lung Cancer, July 2015, Vol.18, No.7	·399·


临床研究。结果显示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，主要终点指标PFS埃克替尼组4.6个月、吉非替尼组3.4个月；药物相关不良事件发生率埃克替尼组61%、吉非替尼组70%（P=0.046），常见不良反应腹泻的发生率埃克替尼组较吉非替尼组显著降低（埃克替尼组19%、吉非替尼组28%，P=0.033）。研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了EGFR基因敏感突变状态的检测，发现无论是EGFR基因敏感突变型或野生型患者，吉非替尼与埃克替尼的PFS、OS均无差别，PFS：埃克替尼组7.8个月、吉非替尼组5.3个月，OS：埃克替尼组20.9个月、吉非替尼组20.2个月；吉非替尼与埃克替尼对EGFR基因敏感突变型患者的PFS、OS均优于野生型患者（P<0.001）。鉴于ICOGEN研究的结果，埃克替尼被CFDA于2011年6月7日批准上市。在2013年和2014年

《MIMS恶性肿瘤用药指南》[15]、2014年版《临床路径治疗药物释义?肿瘤疾病分册》[26]、2015年版《临床路径释义?肿瘤疾病分册》[27] 、2013年和2014年版《中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》[28]以及《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[16]均推荐埃克替尼用于晚期NSCLC患者的二、三线治疗。


4  EGFR-TKI新辅助和辅助治疗

EGFR-TKI的新辅助和辅助治疗目前国际上没有明确的结论，埃克替尼的多项研究正在进行中（NCT02125240,

NCT01929200, NCT01843647）。这些研究结果将回答埃克替

尼是否可以使EGFR基因敏感突变的II期-IIIa期肺腺癌患者从治疗中获益。

5	小结


总之，埃克替尼使我国有了国产的EGFR-TKI，使我国NSCLC患者有了新的治疗选择，专家委员会将随着研究结果的不断增多，适时更新本共识。

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17	Zhang L, Ma S, Song X, et al. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (INFORM, CTONG0804): a multicentre, double blind randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(5): 466-475.
18	Takeda K, Hida T, Sato T, et al. Randomized phase III trial of platinum doublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum doublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non small cell lung cancer: results of a West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0203). J Clin Oncol, 2010, 28(5): 753-760.

19	Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non small cell lung cancer: a multicentre, randomized, placebo controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2010, 11(6): 521-529.

20	Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

21	Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet, 2008, 372(9652): 1809-1818.
22	Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol, 2012, 13(3): 300-308.

23	Shepherd FA, Rodriques Pereira J, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353(2): 123-132.
24	Shepherd FA, Douillard J, Fulcuolca M, et al. Comparison of gefitinib and docetaxel in patients with pretreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Meta-analysis from four clinical trials. J Clin Oncol, 2009, 27(Abstract8011).
25	Shi YK, Zhang L, Liu XQ, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomized, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2013, 14(10): 953-961.
26	顾晋, 石远凯, 孙忠实, 主编. 临床路径治疗药物释义?肿瘤疾病分册.北京: 中国协和医科大学出版社, 2014: 334.

27	石远凯, 顾晋, 主编. 临床路径释义?肿瘤疾病分册(下). 北京: 中国协和医科大学出版社, 2015:1-38.

28	Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer Chemotherapy of Chinese Anti-Cancer Association. The diagnosis and



treatment guideline of Chinese patients with EGFR gene active mutation and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2014 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2014, 36(7): 555-557. [中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南(2014版). 中华肿瘤杂志, 2014, 36(7): 555-557.]


专家委员会

顾问

孙燕	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿
	瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

主任委员
石远凯	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿
	瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

委员（排名不分先后，按姓氏笔画为序）
丁翠敏	河北医科大学第四医院
王子平	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿
	瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

王正	深圳市人民医院
王长利	天津医科大学肿瘤医院
石远凯	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿
	瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

白冲	第二军医大学附属长海医院
白春学	复旦大学附属中山医院
冯继锋	江苏省肿瘤医院
刘晓晴	解放军307医院
孙燕	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿
	瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

李方	中国人民解放军总医院
杨跃	北京肿瘤医院
束永前	江苏省人民医院
吴密璐	青海大学附属医院
何建行	广州医科大学附属第一医院
张沂平	浙江省肿瘤医院
张树才	首都医科大学附属北京胸科医院
陈公琰	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
罗红鹤	中山大学附属第一医院
罗荣城	南方医科大学南方医院
周彩存	同济大学附属上海市肺科医院
周燕斌	中山大学附属第一医院
庞青松	天津医科大学肿瘤医院
赵宏	中国人民解放军总医院
赵琼	浙江大学附属第一医院
顾爱琴	上海交通大学附属胸科医院
凌扬	常州市第四人民医院
黄诚	福建省肿瘤医院
韩宝惠	上海交通大学附属胸科医院
焦顺昌	中国人民解放军总医院
简红	上海交通大学附属胸科医院


Cite this article as: Shi YK, Sun Y, Ding CM, et al. China Experts Consensus on Icotinib for Non-small Cell Lung Cancer

Treatment (2015 version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2015, 18(7): 397-400. [石远凯, 孙燕, 丁翠敏, 等. 中国埃克替尼治疗非小细

胞肺癌专家共识（2015版）. 中国肺癌杂志, 2015, 18(7): 397-400.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.07.01



中国肺癌杂志 2 0 1 6 年 1 月第 1 9 卷第 1 期Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1	· ·
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2016.01.01		·专家共识·


中国晚期原发性肺癌诊治专家共识

（2016年版）

石远凯  孙燕  于金明  丁翠敏  王子平  王长利  王东  王存德  王征  王孟昭  支修益  卢铀  冯继锋刘云鹏  刘晓晴  刘巍  伍钢  李小梅  李凯  李恩孝  李薇  陈公琰  陈正堂  余萍  吴宁  吴密璐肖文华  张力  张沂平  张树才  杨树军  宋霞  林冬梅  罗荣城  单莉  周彩存  周宗玫  赵琼  胡成平胡毅  郭其森  常建华  黄诚  曾瑄 韩宝惠  韩晓红  郏博  韩颖  黄昱



China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of

Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version)

Yuankai SHI1, Yan SUN1, Jinming YU2, Cuimin DING3, Ziping WANG4, Changli WANG5, Dong WANG6, Cunde WANG7, Zheng WANG8, Mengzhao WANG9, Xiuyi ZHI10, You LU11, Jifeng FENG12, Yunpeng LIU13, Xiaoqing LIU14, Wei LIU4, Gang WU15, Xiaomei LI16, Kai LI5, Enxiao LI17, Wei LI18, Gongyan CHEN19, Zhengtang CHEN20, Ping YU21, Ning WU22, Milu WU23, Wenhua XIAO24, Li ZHANG9, Yiping ZHANG25, Shucai ZHANG26, Shujun YANG27, Xia SONG28, Dongmei LIN4, Rongcheng LUO29, Li SHAN30, Caicun ZHOU31, Zongmei ZHOU22, Qiong ZHAO32, Chengping HU33, Yi HU16, Qisen GUO2, Jianhua CHANG34, Cheng HUANG35, Xuan ZENG9, Baohui HAN36, Xiaohong HAN1, Bo JIA1, Ying HAN1, Yu HUANG1

1Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, Beijing 100021, China; 2Shandong Province Cancer Hospital, Ji’nan 250117, China; 3The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 4Beijing Cancer Hospital, Beijing 100142, China; 5Tian-jin Medical University Cancer Institute & Hospital, Tianjin 300070, China; 6Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China; 7Yunnan Province Cancer Hospital, Kunming 650118, China; 8Beijing Hospital, Beijing 100730, China; 9Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China; 10Beijing Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 11West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China; 12Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, China; 13The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China; 14The 307th Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Beijing 100071, China; 15Huazhong University of Science and Technology Union Hospital, Wuhan 430022, China; 16Chinese People’s Libera-tion Army General Hospital, Beijing 100853, China; 17The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi’an 710061, China; 18The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China; 19Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin 150081,


作者单位：100021 北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（石远凯，孙燕，韩晓红，郏博，韩颖，黄昱）；250117 济南，山东省肿瘤医院（于金明，郭其森）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院（丁翠敏）；100142 北京，北京大学肿瘤医院（王子平，刘巍，林冬梅）；300070 天津，天津医科大学肿瘤医院（王长利，李凯）；400042 重庆，第三军医大学大坪医院（王东）；650118 昆明，云南省肿瘤医院（王存德）；100730 北京，卫生部北京医院（王征）；100730 北京，北京协和医院（王孟昭，张力，曾瑄）；100053 北京，首都医科大学宣武医院（支修益）；610041 成都，四川大学华西医院（卢铀）；210009 南京，江苏省肿瘤医院（冯继锋）；110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院（刘云鹏）；100071 北京，中国人民解放军第307医院（刘晓晴）；430022 武汉，华中科技大学协和医院肿（伍钢）；100853 北京，中国人民解放军总医院（李小梅，胡毅）；710061 西安，西安交通大学第一附属医院（李恩孝）；130021长春，吉林大学第一医院（李薇）；150081 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（陈公琰）；400037 重庆，第三军医大学新桥医院（陈正堂）；610047 成都，四川省肿瘤医院（余萍）；100021 北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院（吴宁，周宗玫）；810000 西宁，青海大学附属医院（吴密璐）；100048 北京，中国人民解放军总医院第一附属医院（肖文华）；310022 杭州，浙江省肿瘤医院（张沂平）；101149北京，首都医科大学附属北京胸科医院（张树才）；450008 郑州，河南省肿瘤医院（杨树军）；030013 太原，山西省肿瘤医院（宋霞）；510515广州，南方医科大学南方医院（罗荣城）；830000 乌鲁木齐，新疆医科大学肿瘤医院（单莉）；200433 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存）；310003 杭州，浙江大学附属第一医院（赵琼）；410008 长沙，中南大学湘雅医院（胡成平）；200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院（常建华）；350014 福州，福建省肿瘤医院（黄诚）；200030 上海，上海交通大学附属胸科医院（韩宝惠）（通讯作者：石远凯，E-mail: syuankai@cicams.ac.cn）







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· ·	中国肺癌杂志2016年1月第19卷第1期	Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1



China; 20Xinqiao Hospital of The Third Military Medical University, Chongqing 400037, China; 21Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610047, China; 22Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China; 23Qinghai University Affiliated Hospital, Xining 810000, China; 24The First Affiliated Hospital of Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing 100048, China; 25Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China; 26Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing 101149, China; 27Henan Province Cancer Hospital, Zhengzhou 450008, China; 28Shanxi Province Cancer Hospital, Taiyuan 030013, China; 29Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, China; 30Cancer Hospi-tal of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, China; 31Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai 200433, China; 32The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China; 33Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China; 34Cancer Hospital, Fudan Universitay, Shanghai 200032, China; 35Fujian Cancer Hospital, Fuzhou

350014, China; 36Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200030, China Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn



一、概述

原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006

年	-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位。女性45.6（1/10万），居恶性肿瘤第4位[1]。

国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库显示，在初诊

时57%的肺癌患者已经发生了远处转移[2]，所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下，2015年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）发表了肺肿瘤组织学的新分类[3]。与2004年分类相比，其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。

国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了《中国原发性肺

癌诊疗规范（2015年版）》[4]，但是近些年晚期肺癌的治疗进展迅速，治疗选择显著增多，为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平，改善晚期肺癌患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合近年来肺癌病理、分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果，制定了《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年版）》。

二、临床表现




晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征（superior vena caval obstruction syndrome）、霍纳氏综合征（Horner syndrome）、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes），包括库欣综合征（Cushing

syndrome）、抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）、高钙血症、类癌综合征（carcinoid syndrome）及继发增殖性骨关节病等。

三、体格检查

部分晚期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。

四、辅助检查

(一)、实验室检查

1、一般检查

患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能和病毒指标等实验室检查，以了解患者的一般状况及是否适于采取相应的治疗措施。进行有创检查或手术治疗的患者，还需进行凝血功能检测。

2、肿瘤标志物（tumor markers, TMs）

肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原

（	carcinoembr yonic antigen, CE A ）、糖类抗原 125

（	carbohydrate antigen 125, CA125）、糖类抗原153

（	carbohydrate antigen 153, CA153）、细胞角蛋白片段19

（	cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌







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中国肺癌杂志 2 0 1 6 年 1 月第 1 9 卷第 1 期	Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1	· ·



抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）等，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinase BB isoenzyme,

CK-BB）以及嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。

3、血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变检测

与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA（circulating tumor

DNA, ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性

（	IPASS、IFUM和IGNITE研究[5-7]中的特异性分别为

100%、99.8%和97.2%），但敏感度相对较低（分别为

43.1%、65.7%和49.6%）；这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检测方法差异等相关。欧洲药品管理局2014年9月25日批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。中国食品与药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration, CFDA）于2015

年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）

治疗的补充手段。

（二）、影像学检查

肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（computed tomography, CT）、磁共振成像

（	magnetic resonance imaging, MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography, PET）-CT等。主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。

1、胸部X线检查：X线胸片是发现晚期肺癌的重要手段，也是晚期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。

2、胸部CT检查：胸部CT对于晚期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最重要和最常用的影像学检查方法。建议用螺旋CT以≤10 mm 的层厚扫描，无禁忌症的患者一般应予静脉对比增强，



以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织。如用于疗效评估，原则上要求最小病灶不应小于2倍层厚扫描；且每次必须在相同的窗位测量病灶。

3、MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。扫描要求与CT检查相同。

4、超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位。

5、放射性核素骨扫描检查：是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证。

6、PET-CT检查：是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。

（三）、内窥镜检查

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchial

needle aspiration, TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA（endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA）、经支气管肺活检术（transbronchial lung biopsy, TBLB）、纵隔镜检查及胸腔镜检查。

（四）、其他检查技术

痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（transthoracic needle aspiration, TTNA）、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法。

五、病理诊断

（一）、标本固定标准

使用10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积≥10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30 min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6 h-24 h，手术切除标本的固定时间为12 h-48 h。

获取的不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed and parrffin-enbedded, FFPE）细胞学蜡块。







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将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。

（二）、标本大体描述及取材要求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（三）、取材后标本处理原则和保留时限

取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和福尔马林浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行处理。

（四）、组织病理诊断

小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化（immunohistochemistry,

IHC）染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非特殊类型（NSCLC-NOS）的诊断。

（五）、病理报告内容

临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室和医生、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。

（六）、IHC和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌鉴别的IHC标记物宜选用TTF-1、

Napsin-A、p63、P40和CK5/CK6；神经内分泌肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，阳性细胞数应>10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内粘液物质的鉴别宜进行粘卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

（七）、分子病理检测[8]

对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因检测。如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶

（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）基因及RET基因融合，K-RAS基因和BRAF基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor

-2, HER2）基因扩增、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变检测。

1、EGFR基因突变检测



推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。

EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。

应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%中性缓冲甲醛固定液或10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6 h-12 h，手术切除标本需固定6 h-48 h。

肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。

EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是直接测序法和扩增阻遏突变系统

（Amplification Refractory Mutation System, ARMS）。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。

检测信息应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法、检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society, HGVS）命名法则命名。

2、ALK融合基因检测

推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。

ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。

无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量剔除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。

ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（ fluorescence in situ hybridization, FISH）、IHC和逆转录聚合酶链反应

（reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR）等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前







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中国肺癌杂志 2 0 1 6 年 1 月第 1 9 卷第 1 期	Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1	· ·



检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准为EML4-ALK阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。

分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可作为ALK融合基因的初筛手段，建议以

FISH或RT-PCR方法确认。

在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等基本信息的要求同EGFR基因检测部分。

EGFR基因突变和ALK融合基因检测时标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同病例病理组织间的交叉污染。

3、EGFR-TKI耐药后的分子病理检测EGFR-TKI治疗失败的患者在条件允许的情况下应再

取肿瘤组织活检，明确病变组织类型，如果为NSCLC，建议进行T790M突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA突变、BRAF基因V600E突变、ERK扩增等检测。

六、分期

（一）、NSCLC

目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期标准或2015年第八版分期标准。第七版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b指远处转移[9]。第八版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b包括单个器官的孤立转移；M1c包括单个器官的多处转移或多个器官的多处转移[10]。

（二）、SCLC

目前广泛期SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）提出的局限期（limited disease, LD）和广泛期（extensive

disease, ED）分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移[11]。近年来IASLC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患

者均为IV期（Tany，Nany，M1a/M1b；包括T3、T4多发肺结节）。

七、治疗



（一）、治疗原则

晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗，根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。

1、晚期NSCLC的治疗

晚期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理分型和分子遗传学特征，根据检测结果决定治疗方案。

晚期NSCLC患者的全身治疗：

（1）、EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

（2）、EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者，如果美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG）体力状

况（performance status, PS）评分为0分-1分，应当尽早开始含铂两药方案的全身化疗（推荐化疗方案见表1）。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。对于合适的患者，可以考虑联合血管生成抑制剂治疗。

（3）、ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗，ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。

（4）、二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突变且不合并耐药突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗。

在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。

2、广泛期SCLC的治疗

广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。一线治疗推荐EP方案（依托泊苷联合顺铂）、EC方案（依托泊苷联合卡铂）、IP方案（伊立替康联合顺铂）、IC方案（伊立替康联合卡铂）。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）治疗。如果化疗有效者，且远处转移病灶控制，一般情况尚好者可行胸部病变放疗。

（二）、内科治疗

1、晚期NSCLC的化疗

（1）、一线化疗







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在我国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类是最常见的含铂两药联合化疗方案[12]。对于非鳞癌NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者的治疗。

替吉奥（S-1）联合顺铂或卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的化疗方案。我国进行的SC-103试验结果显示，S-1联合顺铂（SP）组一线治疗晚期NSCLC的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期

（overall survival, OS）非劣效于多西他赛联合顺铂（DP）组。SP组3度/4度中性粒细胞减少性发热及中性粒细胞减少的发生率明显低于DP组[13]，但目前我国CFDA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者的治疗。

紫杉醇（白蛋白结合型）（paclitaxel, Abraxane）联合卡铂是另一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。III期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄大于70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案相比，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案显著提高了OS。除此之外，紫杉醇（白蛋白结合型）严重周围神经毒性及中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组[14]。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡铂联合应用于晚期NSCLC患者的治疗，但目前我国CFDA尚未批准该药用于晚期NSCLC的治疗。

目前可用于晚期NSCLC一线化疗的药物见表1。

（2）、维持治疗

对一线化疗达到疾病控制 [完全缓解（ complete remission, CR）+部分缓解（partial remission, PR）+稳定

（stable disease, SD）]的晚期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。培美曲塞可以用于非鳞癌NSCLC的同药维持治疗，另外，吉西他滨也可以用于NSCLC的同药维持治疗，换药维持治疗的药物有多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC换药维持治疗的研究显示，一线含铂方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长PFS及OS，晚期非鳞癌NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS[15]。多西他赛用于维持治疗的研究仅显示PFS获益，并未获得OS的延长[16]。



（3）、二线/三线化疗

二线化疗可选择的化疗药物包括多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。

2、广泛期SCLC的化疗

由于SCLC的生物学特性与其他组织学类型不同，诊断时广泛期占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOG PS评分0分-2分者，推荐的一线化疗方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。临床试验已证实对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案在疗效上不劣于EP方案[17]。广泛期SCLC、ECOG PS评分3分-4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。一线化疗后如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS评分为0分-2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达CR、 ECOG PS评分为0分-2分者，可考虑PCI。

目前常用的SCLC化疗方案见表2。

一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。临床上将复发患者分为3类：①难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；②耐药复发：一线化疗结束后3个月内疾病进展；③敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率≤10%，敏感复发者的预期有效率约为25%。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3个月-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。

3、抗血管生成药物治疗

（	1）、重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin，

恩	度）：III期临床试验的结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度，能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间（ time to progression, TTP），两组之间毒副反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗

III期/IV期NSCLC患者[18]。






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[25-32]


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表 1 常用的非小细胞肺癌一线化疗方案

化疗方案	剂量（mg/m2）	用药时间	时间及周期

NP：长春瑞滨	25		d1、d8	q21d×4-6
顺铂	80		d1
TP：紫杉醇	135-175		d1	q21d×4-6
顺铂	75		d1
或卡铂	曲线下面积=5-6		d1
GP：吉西他滨	1,250		d1、d8	q21d×4-6
顺铂	75		d1
或卡铂	曲线下面积=5-6		d1
DP：多西他赛	75		d1	q21d×4-6
顺铂	75		d1
或卡铂	曲线下面积=5-6		d1
PC：培美曲塞	500		d1	q21d×4-6
顺铂	75		d1
或卡铂	曲线下面积=5-6		d1
SP：替吉奥	40 mg/m2 po bid		d1-d21	q35d×6
顺铂	60		d8

表1化疗方案中药物的推荐剂量仅供参考，由于每位患者存在个体差异，具体药物剂量和用药时间可根据患者体质及药物不良反应进行调整。
表 2 常用的小细胞肺癌一线化疗方案

化疗方案	剂量（mg/m2）	用药时间	时间及周期

EP：依托泊苷	100		d1-d3	q21d×4-6
顺铂	80		d1
或卡铂	曲线下面积=5-6		d1
或依托泊苷	120		d1-d3	q21d×4-6
顺铂	60		d1
IP: 伊立替康	60	d1、d8、d15	q28d×4-6
顺铂	60		d1
或伊立替康	65		d1、d8	q21d×4-6
顺铂	30		d1、d8
或伊立替康	50	d1、d8、d15	q28d×4-6
卡铂	曲线下面积=5-6		d1


表2化疗方案中药物的推荐剂量仅供参考，由于每位患者存在个体差异，具体药物剂量和用药时间可根据患者体质及药物不良反应进行调整。



（2）、贝伐珠单抗（Bevacizumab）：ECOG 4599 研究[19]和BEYOND研究[20]的结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究[21]结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞癌




NSCLC患者的一线治疗。

4、EGFR-TKIs

EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%[22]，PIONEER研究显示在亚裔和我国人群分别为51.4%[23]和50.2%[24]。

（1）、一线治疗

IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、

OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究

均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，







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与标准的一线化疗方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。一项全部纳入中国患者的IV期临床研究[33]显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR为56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准选择。吉非替尼和埃克替尼分别于2011年2月22日和2014年11月13日获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。

（2）、维持治疗

SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了

EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对一线含

铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，结果显示EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。EGFR基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究也进一步证实EGFR基因突变患者EGFR-TKIs维持治疗后PFS延长[34]。因此对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情没有进展，即疗效评价为CR+PR+SD者，可以选择

EGFR-TKIs进行维持治疗。

（3）、二线/三线治疗

BR21和INTEREST的研究[35,36]结果确立了EGFR-TKIs

厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线/三线治疗中的地位。ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼的毒副反应更低。亚组分析结果显示，埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者[37]。因此EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs。对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，则应优先考虑化疗[38]。三线药物治疗可选择EGFR-TKIs或参加临床试验。

其他潜在的治疗靶点，包括ROS1、HER2、BRAF V600E、cMET等，目前临床研究正在进行当中，鼓励患者参加相应的临床试验。

（4）、耐药后治疗

EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFR基因T790M点突变、MET基因扩增、磷脂酰肌醇-3-激酶（ phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%是由于T790M突变引起的[39]。但仍有部分患者的耐药机制尚不清楚，因此有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性质。第三



代EGFR-TKI Osimertinib（AZD9291）是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。Osimertinib针对既往接受过EGFR-TKI治疗并进展的亚裔和西方晚期NSCLC患者的I期临床试验显示了其良好的疗效和安全性[40]。2015年11月13日美国FDA有条件批准Osimertinib上市，治疗既往EGFR-TKIs治疗后疾病进展的T790M突变肺癌患者。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。

5、ALK-TKIs

ALK融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%[41]。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率为
3%-11%[42,43]。

克唑替尼是一种口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究[44-47]结果均显示了克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者良好的疗效和安全性。2013年1月22日CFDA批准克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。

克唑替尼耐药后的治疗：对于克唑替尼治疗后进展的患者，可选择的新型 ALK-TKIs包括色瑞替尼（Ceritinib, LDK378）和Alecensa（Alectinib）。I期临床研究结果显示，色瑞替尼对于无论既往是否接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者都具有很好的疗效和安全性[48]。2014年4月29日美国FDA批准色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。II期临床研究提示，Alecensa对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效。尤其对于脑转移病灶，局部控制率（disease

control rate, DCR）可高达83%[49]。2015年12月12日美国

FDA批准Alecensa上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。

在NSCLC患者中检测EGFR和ALK基因状态具有重要的临床意义，美国、欧洲的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2013年组织专家制订了《中国EGFR基因突变和ALK融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南》，并于2014年和2015年分别予以更新。

6、针对其他靶点的治疗

一项克唑替尼治疗ROS1基因重排阳性晚期NSCLC患者的研究结果显示，应用克唑替尼治疗的患者ORR可达







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72%[50]。针对MET基因的扩增或14号外显子跳跃性突变、RET基因的重排、HER2基因扩增和BRAF基因V600E突变等靶向治疗的研究正在进行中。

7、免疫治疗

程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）是一种负性共刺激分子，与程序性死亡因子配体（programmed death-legand 1, PD-L1）结合后诱导T细胞凋亡，抑制T细胞活化和增殖。抗PD-1抗体Nivolumab

（	OPDIVO）和Pembrolizumab（Keytruda）与T细胞的PD-1受体结合可以阻断PD-1对T细胞的抑制作用，从而激活杀瘤效应。CheckMate017研究[51]结果显示，Nivolumab在既往治疗过的晚期肺鳞癌患者中与多西他赛相比可取得生存获益，获益与PD-L1表达无关。

CheckMate057研究[52]结果显示，Nivolumab在既往治疗过的晚期肺非鳞癌患者中与多西他赛相比同样可取得生存获益，PD-L1的表达能预测Nivolumab的疗效。

Nivolumab于2015年3月4日被美国FDA批准用于既往治疗

失败的晚期肺鳞癌的治疗。在KEYNOTE-001研究[53]中，

Pembrolizumab单药治疗既往治疗失败的晚期NSCLC患者显示出很好的疗效，PD-L1的表达能预测Pembrolizumab的疗效。2015年10月2日，美国 FDA加速批准Pembrolizumab

用于治疗既往治疗失败且PD-L1蛋白表达阳性的晚期

NSCLC患者。Pembrolizumab被批准与伴随诊断检测

PD-L1 IHC 22C3试剂盒一起使用，这是首个旨在检测

NSCLC PD-L1表达的检测方法。（三）、外科治疗

晚期NSCLC化疗或靶向治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的晚期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的晚期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后可行全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变也可以考虑切除。

（四）、放射治疗

晚期肺癌放射治疗主要包括姑息放疗和预防性放疗等。姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。PCI适用于全身治疗有效的SCLC患者行PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的晚期NSCLC患者，当患者全身治疗获



益明显时，可以考虑采用立体定向放射治疗（stereotactic

body radiation therapy, SBRT）治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在的根治效果。对于广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长生存期。

（五）、支持和姑息治疗

支持和姑息治疗目的在于缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的依从性。所有晚期肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。

生活质量评价应纳入晚期肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用欧洲癌症研究

与治疗组织生活质量测定量表（European Organzation for Research and Treatment of Cancer quality of life-C30, EORTC

QLQ-C30）（V3.0）中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估晚期肺癌患者的常见症状。

疼痛和呼吸困难是影响晚期肺癌患者生活质量的最常见症状。

1、疼痛

（1）、评估

患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。疼痛评估首选数字疼痛分级法，有认知障碍的老年人可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度；不仅要记录患者评估当时的疼痛强度，还要了解过去24 h以内的最重、最轻和平均疼痛强度，了解静息和活动状态下的疼痛强度变化。

评估内容包括疼痛的病因、特点、性质、加重或缓解因素、疼痛对患者日常生活的影响、镇痛治疗的疗效和副作用等。推荐采用简明疼痛量表进行评估。

评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括：病理性骨折或承重骨的先兆骨折；脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌；与感染相关的疼痛；内脏梗阻或穿孔等。

（2）、治疗

疼痛治疗的目标是使疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。80%以上的癌痛可通过药物治疗得以缓解，少数患者需







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非药物镇痛手段，包括外科手术、放疗止痛、微创介入治疗等，应动态评估镇痛效果，积极开展学科间的协作。

（3）、患者及其亲属的宣教

应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾；要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量；要密切观察疗效和药物的副作用，随时与医务人员沟通，定期复诊。

2、呼吸困难

呼吸困难是晚期肺癌患者最常见的症状之一。晚期肺癌患者中70%可伴有呼吸困难，肺癌患者死亡前90%存在呼吸困难。

呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者的主诉是诊断的金标准。呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。

应充分认识到晚期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素；上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置人支架等；胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。

阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。及早给予阿片类药物，能减少患者的生理和心理负担，延长生存期。吗啡是首选药物，治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致。建议小剂量起始，按时给药，缓慢增量，严密观察和防治副作用。老年患者的增量更应谨慎。镇静剂是阿片以外的有效药物，有助于缓解急性或重度呼吸困难。

（六）、主要特殊转移部位的治疗

1、脑转移的治疗

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，20%-65%的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[54-56]。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月-2个月[57]。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗以及分子靶向治疗。

（1）、手术治疗

手术切除肿瘤可解除肿瘤对脑组织压迫，降低颅内压，从而缓解患者症状，提高生活质量，为放化疗创造条件，延长生存期。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手



术中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者的全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。

（2）、放射治疗

WBRT可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术的单个病灶的放疗、多发病灶的放疗的患者等。虽然WBRT在一定程度上提高了DCR，治疗总有效率为60%-80%，但患者中位生存期仅为3个月-6个月[58]。

SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于转移瘤直径<3 cm、数目较少、位置较深及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。

（3）、化疗

化疗是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益[59-62]。

（4）、分子靶向治疗

分子靶向药物为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，

EGFR-TKIs治疗的客观缓解率较高[63-67]。EGFR-TKIs联合

WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效[68,69]，EGFR基因敏感突变的NSCLC患者出现脑转移时可使用EGFR-

TKIs治疗。

2、骨转移的治疗

肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折、椎体压缩或变形、脊髓压迫、因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫进行的骨放疗、骨转移病灶进展及高钙血症等骨相关事件（skeletal related events,

SRE）的发生，严重影响患者的生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6个月-10个月[70]。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。

（1）、放射治疗

放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性







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骨折和脊髓压迫的发生、缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能，出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗。姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗[71]，治疗剂量通常为Dt 30 Gy/10 次。每次3 Gy。

（2）、外科治疗

手术可缓解肺癌骨转移患者痛、防止或固定骨折、恢复或维持肢体的运动功能、减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症并提高生活质量。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。

（3）、双膦酸盐治疗

双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可以和化疗、靶向治疗、放疗和外科治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌症，均推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物（羟乙膦酸、氯膦酸）、第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸）及第三代双膦酸盐药物（伊班膦酸钠、唑来磷酸）均能改善肺癌骨转移患者的疼痛、控制病情、预防和延缓SRE的发生并提高患者生活质量。

八、晚期肺癌患者的随访

新发晚期肺癌患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体检、血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等，随访频率为治疗后每3个月随访1次，根据病情变化采取相应的治疗措施。

《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》的制订参考了国际和国内权威的肺癌诊疗指南[5,9,72-77]以及国内外最新研究进展。临床工作中每位患者的病情和身体状态存在较大差异，医生需根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，本共识仅作参考。

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专家组成员

顾问

孙燕	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

于金明	山东省肿瘤医院

专家组组长

石远凯	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

委员（排名不分先后，按姓氏笔画为序）

丁翠敏	河北医科大学第四医院

王子平	北京大学肿瘤医院

王长利	天津医科大学附属肿瘤医院

王东	第三军医大学大坪医院

王存德	云南省肿瘤医院

王征	卫生部北京医院

王孟昭	北京协和医院

支修益	首都医科大学宣武医院

石远凯	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

卢铀	四川大学华西医院

冯继锋	江苏省肿瘤医院

刘云鹏	中国医科大学附属第一医院

刘晓晴	中国人民解放军第307医院

刘巍	北京大学肿瘤医院

伍钢	华中科技大学协和医院

李小梅	解放军总医院

李凯	天津医科大学附属肿瘤医院

李恩孝	西安交通大学第一附属医院

李薇	吉林大学第一医院

陈公琰	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

陈正堂	第三军医大学新桥医院

余萍	四川省肿瘤医院

吴宁	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

吴密璐	青海大学附属医院

肖文华	中国人民解放军总医院第一附属医院

张力	北京协和医院

张沂平	浙江省肿瘤医院

张树才	首都医科大学附属北京胸科医院








　　摘    要：　沸石咪唑酯骨架材料(Zeolitic Imidazolate Framework-8, ZIF-8)是由锌离子与2-甲基咪唑配位自组装成的多孔结晶材料,其比表面积大、孔隙率高、合成便捷、尺寸可控,在功能物质的包封与输运中具有突出的优势。与此同时,这类材料更具备优异的生物相容性,且其结构在生理条件下具有良好的稳定性,而在酸性条件下解体,对于与恶性肿瘤等多种疾病相关的弱酸性环境具有响应性,是控制药物运输与释放的理想载体,因而在生物医学上有很大的应用潜力。事实上,ZIF-8不但能高效负载阿霉素、5-氟尿嘧啶等小分子化疗药物,而且可以充当抗体、核酸等生物大分子的保护层。ZIF-8的粒径等性能对于相应的生物医学应用非常关键,而如何实现ZIF-8功能性的精准调控将是实现其生物医学应用的重要挑战,基于此,本文就ZIF-8的制备机理、性能调控及其生物医学应用进行综述和展望。

　　关键词：　ZIF-8; 合成机理; 粒径调控; 弱酸性环境敏感; 生物医学应用;

　　Abstract：　Zeolitic imidazolate framework-8(ZIF-8) is a class of porous crystalline materials formed by the self-assembly of zinc ions and 2-methylimidazole. It shows potential advantages in encapsulation and transportation of functional materials owing to its high porosity, large specific surface,convenient synthesis and controllable size. More importantly, ZIF-8 is an ideal carrier for drug delivery and release due to its excellent biocompatibility, stability under physiological conditions and responsiveness to the weak acidic environment associated with malignant tumors and other diseases. In fact, the small molecular drugs(doxorubicin, 5-fluorouracil) and biological macromolecules(antibody, nuclein) have all been loaded into ZIF-8 for chemotherapy, photothermal therapy, photodynamic therapy and biosensing. The particle size of ZIF-8 is very important for biomedical applications, and accurate functional regulation of ZIF-8 is agreat challenge for its biomedical application. Herein, we review the synthesis methods, size-control and biomedicalapplications of ZIF-8.

　　Keyword：　ZIF-8; synthetic mechanism; size control; acidic environmental responsivity; biomedical application;

　　1、 引言

　　金属有机框架材料(Metal-Organic Frameworks, MOFS)是由金属离子或金属簇与多齿有机配体自组装形成的多孔、结晶材料[1]。这种无机-有机杂化材料兼具无机材料和有机材料的优异性能,不仅具有高的比表面积、可调的尺寸和孔隙率,而且载药率高、表面易修饰,因此被广泛应用于催化、气体捕获、传感器、药物递送等领域[2]。

　　沸石咪唑酯骨架材料(ZIF-8)是由锌离子(Zn2+)与2-甲基咪唑(2-MiM)配位而成的一类金属-有机框架,表现出良好的生物相容性和酸性环境敏感性,在生理条件下保持稳定而在酸性条件下解体,是药物运输和缓释的理想载体[3]。最近,ZIF-8及其复合材料在生物成像、药物缓释、生物大分子的保护,以及光热治疗和光动力治疗中的应用受到日益广泛的关注。事实上,纳米材料的尺寸对其性能至关重要,微小的尺寸变化即可对材料的性能产生决定性的影响。因而ZIF-8纳米颗粒的性能调控研究对其应用具有重要价值,相关研究也成为研究者们关注的热点[4,5,6]。


ZIF-8纳米颗粒的制备、调控及具体运用


　　针对以上研究背景,本文将介绍ZIF-8的形成过程和机理,在此基础上详述了ZIF-8的粒径调控方法以及ZIF-8及其复合材料在生物大分子输运、肿瘤治疗中的应用,为ZIF-8的制备、粒径调控和生物应用研究提供借鉴与参考。

ZIF-8纳米颗粒的制备、调控及具体运用

　　2、 ZIF-8纳米颗粒的制备

　　ZIF-8纳米颗粒是由锌离子与2-甲基咪唑配位形成的多孔结晶材料,其合成方法有三种:溶剂热合成法、微波辅助法和微流控法。目前,溶剂热法是合成ZIF-8应用最广的方法,该方法操作便捷,但是反应时间长、耗能高,且易造成溶剂浪费。与经典的溶剂热法相比,在微波辅助法合成中,微波辐射提供的能量直接与反应物相互作用,从而进行更为高效的合成[7,8]。微流控技术通过电子芯片精准控制微尺度流体,可精确控制反应过程中的流速、投料比、温度等参数,使得反应过程中的传热和传质易于控制。该方法操作简便、可拓展性强、高效可控,受到越来越多的关注[9]。

　　2.1、 溶剂热合成法

　　溶剂热合成法是将锌离子和2-甲基咪唑溶于水或有机溶剂,通过加热金属离子与配体的溶液直接合成ZIF-8。过量的2-甲基咪唑既可脱质子形成与锌离子的连接单元,也可以中性的稳定形式存在。首先2-甲基咪唑在溶剂或热量的作用下去质子化与锌离子反应形成ZIF-8的晶核,然后过量的中性2-甲基咪唑吸附于带正电的ZIF-8纳米晶表面,用于终止ZIF-8的增长。Ahn等将锌离子和2-甲基咪唑溶于N,N-二甲基甲酰胺,加热至140 ℃得到直径为100～150 μm的ZIF-8[10]。2009年,Wiebcke等在室温下于甲醇中第一次合成了纳米尺寸的ZIF-8,产物形貌规整,平均直径为46 nm,这种快速便捷的方式所合成的ZIF-8尺寸分布窄、热性能好、比表面积大、孔隙率高[11]。Lai等在水溶液中于22 ℃合成了直径50～80 nm,形貌为十二面体的ZIF-8,产物具有优异的热稳定性、完整的结晶性和大的比表面积[12](图1)。

　　图1 溶剂热法合成纳米金属有机框架[41]

　　图1 溶剂热法合成纳米金属有机框架[41]

　　Fig.1 Surfactant-free synthesis by simply mixing precursors in appropriate solvents either at room temperature or at elevatedtemperature[41]. Copyright 2015, American Chemical Society

　　2.2、 微波辅助法

　　微波辅助法是有机合成中一种常见的方法,近年来被广泛用于合成无机纳米材料和金属有机框架纳米材料[13]。这种方法是基于电磁波与富电荷材料的相互作用,如溶剂中的极性分子或固体中的导电离子,热能直接从热源传递至结晶的结合位点,因此这种方法的反应速度要比溶剂热法快得多,并可得到更小的颗粒尺寸。Soldatov等利用微波辅助法合成的ZIF-8,形貌规整且结晶度高,直径为400 nm,比表面积高达1419 m2·g-1,远高于溶剂热法合成的ZIF-8[14]。此外,Jeong等结合微波辅助法和溶剂热法合成的ZIF-8对异丁烷与正丁烷、丙烷和丙烯均有出色的分离能力[15]。

　　2.3、 微流控法

　　微流控技术在近年来发展迅速,将这种技术应用于化学合成中则具有传热和传质方面的优势,是制备纳米颗粒广泛而有效的方法。一般来说,MOF纳米颗粒通常是在间歇条件下合成的,但是近年来,越来越多的研究者尝试用微流控技术来合成ZIF-8。利用微流控技术控制ZIF-8的成核和结晶过程,可以合成尺寸均匀、形貌规整的ZIF-8,并可在较宽范围内调节粒径[16]。Mae等利用微流控技术研究了温度、投料比和流速对ZIF-8的粒径影响,发现降低温度可减缓ZIF-8的结晶速度,有效降低所得ZIF-8的粒径。2-甲基咪唑与锌离子的投料比也影响ZIF-8的粒径,过量的2-甲基咪唑覆盖在ZIF-8表面延缓晶核的增长,所以2-甲基咪唑与锌离子的摩尔比越大,合成的ZIF-8粒径越小;Re<2000(Re为雷诺指数)时,微流体为层流状态,增大流体的流动速率能减小合成的ZIF-8粒径,Re>2000时,流体为层流与湍流的过渡状态,ZIF-8 的粒径不再依赖于流速[17]。

　　3、 ZIF-8粒径调控

　　粒径是ZIF-8的一个重要参数,它对材料的性能,如表面积和孔隙率有重要影响,因此控制粒径对于ZIF-8的应用和改进有重要意义。然而由于反应参数(试剂浓度、反应时间、温度)与合成结果的关系难以建立,因此反应的优化与调整主要是靠直觉或在大规模筛选的基础上来完成和设计的,这大大浪费了科研工作者的时间和精力,因此,建立起合成参数与结果相对应的联系对于ZIF-8的可控合成是十分必要的。在过去十年里,对于ZIF-8的合成参数研究已经取得很大的进步,这主要集中于对ZIF-8的成核和生长的探究,试剂浓度、溶剂、反应时间、温度、传质方法等都会对ZIF-8的成核和结晶产生影响[18](图2)。

　　图2 纳米晶的尺寸对增强材料比表面积的重要性示意图[5]

　　图2 纳米晶的尺寸对增强材料比表面积的重要性示意图[5]

　　Fig.2 Schematic illustration of the importance of nanosized PCP crystals with the enhanced contribution of crystal interfaces[5]. Copyright 2010, American Chemical Society

　　3.1、 ZIF-8的形成机理

　　结晶过程是化学和材料领域的一项长期挑战,有大量的理论、假设和模型适用于各种晶体的形成。ZIF-8的形成,包括成核和晶体生长两个过程。首先,过量的2-甲基咪唑去质子化与锌离子配位形成晶核,然后晶核迅速增长形成ZIF-8纳米晶颗粒,最后中性的2-甲基咪唑与带正电的ZIF-8结合使反应终止(图3)[19]。

　　同质成核作为成核的一个简单、通用的模型,被广泛用于解释ZIF-8等由氮或氧原子连接金属四面体节点形成纳米晶结构的结晶行为。同质成核是晶体形成的初始过程,少量原子、离子或者分子重新排列成足够大的晶核,进一步形成宏观的纳米晶体。这是最经典的成核理论,即在浓度过饱和条件下,成核使体系的自由能减小,所以这一过程是自发进行的[20,21]。

　　在过饱和条件下,晶体生长对体系的热力学稳态是有利的,可减小体系的吉布斯表面自由能。依赖于热力学的ZIF-8生长动力学建立于扩散理论的基础之上:ZIF-8在溶液中的生长是通过小单体在晶体表面的扩散和随后的结合来完成的。晶核表面的生长取决于试剂的过饱和水平,即在较低过饱和度下,晶体表面的相对过饱和度较高,因而ZIF-8的生长为二维增长;随着过饱和度的增加,结晶生长驱动力增大,生长单元开始整合到晶体表面的任何位置,最终得到完整晶体[22,23]。值得注意的是上述两个过程是相互关联和影响的。

　　图3 扩散理论下ZIF-8的结晶模型[19]

　　图3 扩散理论下ZIF-8的结晶模型[19]

　　Fig.3 Theoretical basis of the reaction-diffusion framework(RDF).

　　(A)Diffusion profiles of Hm Im(outer)and Zn2+/Co2+(inner)are depicted at a given time.Evolution of the reaction zone is also shown and exhibits a decrease of its amplitude and broadening of its width.Xfdenotes thelocation of the peak which also corresponds to the location of the precipitation front.(B)Nucleation of pure ZIF-8 leading to nanosperoids takesplace within the reaction zone[19].Copyright 2018,American Chemical Society

　　3.2、 ZIF-8 的粒径调控

　　基于上述ZIF-8的成核和生长原理,ZIF-8的粒径调节方式可以归纳为如下三个方面:反应参数的调整、表面活性剂调节和结晶调节剂的参与。

　　3.2.1 、反应参数的调整

　　反应时间、温度、搅拌速度和投料比等参数都会对ZIF-8的粒径产生重要影响。降低温度可以降低ZIF-8的晶核形成与生长速率,所形成的晶核增加,相应地,所合成的ZIF-8粒径小且均匀。Onia等在冰浴的条件下合成了粒径均匀,直径为60 nm的ZIF-8纳米颗粒,其尺寸比在室温条件下合成的ZIF-8小得多,并且孔结构、热稳定性、比表面积均未发生明显变化[24]。调整2-甲基咪唑与锌离子的投料比也是控制ZIF-8粒径的一种重要方法,过量的2-甲基咪唑与溶剂的质子化作用是形成ZIF-8晶核的基础,同时,过量的中性2-甲基咪唑会吸附于晶核的表面从而减缓晶核的增长,所以ZIF-8的粒径随着投料比的增加而减小。但这种方法虽然能简单有效地得到尺寸从几微米到几十纳米的ZIF-8,但也造成了原料的严重浪费,产率极低。例如,Hou等通过调节2-甲基咪唑与锌离子的摩尔比,合成了直径100 nm～1 μm的ZIF-8,且随着2-甲基咪唑与锌离子摩尔比的增加,所得ZIF-8的结晶度逐渐增加,且其比表面积和孔体积均有所增加[25]。

　　3.2.2、 表面活性剂调节

　　表面活性剂的分子结构具有两亲性:一端为亲水基团,另一端为长链疏水基团。它可以作为ZIF-8生长的封端剂,从而调节ZIF-8的生长。十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)是化学合成中常用的一种表面活性剂,研究表明:在水溶液中,加入CTAB可以调节ZIF-8的粒径,CTAB作为封端剂,疏水的长链吸附于ZIF-8的表面从而阻止晶核的生长以减小ZIF-8的粒径。当CTAB的量从0.0025 wt%增加至0.01 wt%时,合成的ZIF-8的粒径从2.8 μm减小至110 nm,同时随着CTAB量的增加,所合成的ZIF-8{110}晶面的完整度逐渐减小,这说明CTAB主要吸附于ZIF-8的{110}晶面[26]。

　　3.2.3 结晶调节剂

　　结晶调节剂是调控ZIF-8粒径最常用的方法,它通过在反应体系中加入结晶抑制剂或结晶促进剂来调节ZIF-8的粒径。结晶促进剂主要是用来加快2-甲基咪唑的去质子化进程而提高ZIF-8的成核速度,所合成的ZIF-8粒径也较小。三乙胺(TEA)可以增加体系的pH值,能够促进2-甲基咪唑的去质子化进程,是调节ZIF-8粒径常用的结晶促进剂。研究表明:TEA的含量越大,所合成的ZIF-8粒径越小(图4)[27]。1-甲基咪唑、甲酸盐、正丁胺等单齿配体是合成ZIF-8最常用的结晶抑制剂,单齿配体的作用可以理解为对ZIF-8晶体成核和生长过程形成脱质子平衡的调节。Wiebcke等利用结晶抑制剂的调节合成了粒径10 nm～1 μm的ZIF-8[28]。

　　图4 三乙胺浓度对ZIF-8形成影响的示意图[27]

图4 三乙胺浓度对ZIF-8形成影响的示意图[27]　　

　　Fig.4 A schematic illustration showing the influence of TEA concentration on ZIF-8 formation[27]. Copyright 2014, The Royal Society of Chemistry

　　4 、ZIF-8的生物医学应用

　　由于良好的生物相容性、高的载药率以及在肿瘤微环境下可释放药物,ZIF-8被广泛应用于化疗药物、光热剂和光敏剂得载体、生物大分子的储存和运输和生物显影等领域。

　　4.1、 ZIF-8在肿瘤治疗中的应用

　　4.1.1 、ZIF-8负载化疗药物

　　许多医学和化学上的应用都要求被包封的化疗药物在特定的肿瘤部位实现可控释放,从而降低对于正常组织器官的毒副作用。ZIF-8由于孔隙率高、比表面积大、可实现较高的载药率且具有pH响应性,因而能够在生理条件下保持稳定而在肿瘤的弱酸性微环境下实现药物的释放,是负载药物和实现药物缓释的理想载体。

　　Zou等用ZIF-8负载DOX(阿霉素),载药率达到14 wt%～20 wt%,在pH>6.5的PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)中,DOX@ZIF-8在15 d的释放率保持在1%以内,当pH<6.0时,90%的DOX在7～9 d缓慢释放出来,相比未经包封的DOX,表现出良好的生物相容性和治疗效果(图5)[29]。5-氟脲嘧啶(5-Fu)是一种嘧啶类似物,可抑制胸苷酸合成酶的产生,被广泛应用于多种癌症的治疗。载药率和包封率是衡量纳米载体的两个重要参数,一般来说,很难同时达到高的载药率和包封率,但研究表明,利用ZIF-8可以同时实现5-Fu的高载药率(37.8%)和高包封率(30%)药物负载,大大提升了这类药物的包封和输运效率[30]。

　　图5 一步法构建纳米金属有机框架载药体系[29]
图5 一步法构建纳米金属有机框架载药体系[29]

　　Fig.5 The pH-induced one-pot synthesis of MOFs with encapsulated target molecules[29]. Copyright 2015, American Chemical Society

　　为了进一步增强ZIF-8纳米载体的水溶性和与癌细胞的特异性识别能力,聚乙二醇(PEG)、透明质酸(HA)和叶酸(FA)等被用于ZIF-8的表面修饰。研究表明:表面修饰HA的Ara-IR820@ZIF-8(阿糖胞苷-吲哚菁绿的前药)可以通过EPR(实体瘤的高通透性和滞留性导致的纳米粒子在肿瘤部位的增强渗透阻滞作用)以及主动靶向富集到肿瘤部位,实现化疗药物在肿瘤部位的富集和缓释,对癌细胞杀伤率高达89%[31]。Gao等利用氨基封端的聚乙二醇(NH2-PEG)与锌离子的弱配位作用调节ZIF-8的粒径,合成了粒径为200～800 nm的ZIF-8,在此基础上一步合成了负载DOX的DOX@ZIF-8/PEG纳米载体,PEG的存在有效增强了ZIF-8的水溶性,提高了DOX@ZIF-8被HepG2(人肝癌细胞)内吞的效率[32]。

　　4.1.2、 光热治疗

　　光热治疗是一种很有潜力的无创疗法:在肿瘤内部,光热剂将近红外光转换为热能以局部高温实现癌细胞的杀灭[33,34,35]。近年来,随着光热治疗的发展,出现很多光热转换材料用于肿瘤的治疗,例如,金纳米簇、钯纳米片和硫化铜纳米颗粒等无机光热转换材料和聚多巴胺、聚苯胺和聚吡咯等有机光热转换材料等都具有很高的光热转换效率和肿瘤治疗效果,但这些材料的水溶性差,难以应用于亲水环境的生物体系,因此将ZIF-8这种多孔材料与光热转换材料结合起来为提高光热材料的水溶性和靶向性提供了一种新的途径。

　　基于以上思路,Júnior等将聚苯胺(PANI)修饰到ZIF-8表面,形成PANI@ZIF-8纳米颗粒,其水溶性好、光热转换效率高,结合化疗能有效杀伤人乳腺癌细胞[36]。He等将CuS包封到ZIF-8中形成的CuS@ZIF-8纳米材料(0.1 mg·ml-1)在980 nm的激光下照射7 min,可将溶液温度快速升高到80 ℃,材料具有很高的光热转换效率。在此基础上,阿霉素被负载于CuS@ZIF-8形成化疗-光热治疗协同作用的多药联合治疗载体。结果表明,这种体系的载药率高达98.6%,且此化疗-光热治疗一体化的治疗方式对抑制肿瘤增长有明显效果。在光照下,硫化铜产生的热量使ZIF-8局部受热而解体从而引发阿霉素的快速释放,这对控制药物在肿瘤环境中的释放提供了新的思路(图6)[37]。

　　图6 CuS@ZIF-8在光照下解体的机理探究[37]
图6 CuS@ZIF-8在光照下解体的机理探究[37]

　　
　　Fig.6 Possible mechanism for the dissociation of CuS@ZIF-8 NPs underthe laser irradiation(a). Cell viability of MCF-7 cells after 24 h incubation inthe presence of different concentrations of DOX or DOX loaded CuS@ZIF-8NPs(b). Cell viability of MCF-7 cells treated with PBS solution as a control,CuS@ZIF-8(25 mg·mL-1), DOX(1 mg·mL-1) or DOX loaded CuS@ZIF-8 NPs(1 mg·mL-1 of DOX, 4% DOX/NPs, w/w) for 12 h and then exposed to the NIR laser for 1, 2, 4, and 6 min(c). Photothermal images of mice, saline(control, group Ⅰ), DOX(group Ⅱ) and DOX loaded CuS@ZIF-8(group Ⅲ) under NIR laser irradiation for 3 min(d)[37]. Copyright 2016, The Royal Society of Chemistry

　　Tang等对于此种情况下化疗药物的快速释放进行了更为深入的研究。他们将金纳米颗粒(AuNPs)和DOX同时包封在ZIF-8中形成AuNR@ZIF-8-DOX纳米颗粒,光照12 h后,发现在pH值为7.4的生理条件下,DOX的累积释放量约为50%,是不加光照时药物释放量的3倍。考虑到ZIF-8在pH值为7.4和200 ℃的高温下仍具有良好的稳定性,他们把pH值为7.4和近红外光辐射的条件下,体系中DOX释放的增强归因于光热转换材料将近红外光转换成热能,使DOX和ZIF-8之间的Zn—O配位键解离,而非单纯通过高温破坏ZIF-8的结构,使DOX释放,这对于构建控制药物释放的“双激发”体系提出了有价值的新思路[38,39]。

　　4.1.3、 光动力治疗

　　光动力治疗也是治疗癌症的一种有效手段,该疗法先让光敏剂富集在肿瘤部位,然后进行光激活产生高浓度的活性氧(特别是单线氧),进而引发肿瘤细胞的凋亡,达到治疗癌症的目的[40,41,42]。光热治疗和光动力治疗都具有“双引发”的特点,即只有光热剂或光敏剂和激发光同时定位到肿瘤部位才能引发肿瘤细胞的凋亡,因此这种治疗方案在杀伤肿瘤细胞的同时能有效避免对正常组织的杀伤,创伤性和全身毒副作用等均明显优于传统的手术、化疗等治疗手段。

　　光动力治疗对肿瘤抑制有非常明显的效果,然而由于其疏水性,光敏剂在水溶液中的自聚集不仅会影响其在肿瘤部位的富集,也会严重减弱在光辐射下产生单线氧的能力。尽管许多载体都可以用来负载光敏剂,但肿瘤治疗效果都不太理想。开发具有应用前景的纳米光敏剂,其中的困难可归于以下原因:(1)载体中的单个光敏剂分子应保持足够距离,以避免激发态的自猝灭;(2)从纳米粒子中生成的单线氧的平均扩散长度通常应在20～220 nm[43,44,45]。而生物相容性好、结构可调、孔隙大的ZIF-8纳米颗粒可以完美解决这些问题。

　　Liang 等将疏水的酞菁锌(ZnPc)包埋在ZIF-8中,形成的ZnPc@ZIF-8纳米颗粒用于光动力治疗。实验表明:疏水性的ZnPc分子在水溶液中容易聚集,导致其在650 nm处的吸收峰消失,而ZnPc@ZIF-8在水相中的吸收光谱于605 nm和670 nm处有两个强峰,这与其在二甲基甲酰胺中的吸收光谱一致。事实证明,ZIF-8的微孔能很好地分离和保持光敏剂的分子结构,使其在水溶液中保持单体状态,避免光敏剂分子的自聚和猝灭,所制备的ZnPc@ZIF-8纳米颗粒具有优异的生物相容性、高的发光强度和产生单线氧的能力,对HepG细胞有很强的杀伤能力[46]。

　　为了进一步解决肿瘤部位的缺氧环境,Wang等构建了一种自供应氧气的纳米传输系统。该系统将Ce6(二氯卟吩)包埋进ZIF-8充当光敏剂,在ZIF-8的表面修饰上金纳米颗粒作为产生活性氧的催化剂,产生活性氧的效率大大提高,对肿瘤有显着的治疗效果[47]。

　　4.2、 ZIF-8在生物成像中的应用

　　纳米材料作为一种新型的成像探针在生物医学成像领域得到了广泛的应用。例如,量子点已被应用于光学造影剂[48],而超顺磁性氧化铁纳米颗粒已被应用于核磁共振成像(MRI)的造影剂[49]。小分子的造影剂容易被排除体外,因此可以通过ZIF-8等纳米材料负载造影剂来提高其灵敏度并降低其毒性[50]。

　　MRI是基于磁场中核自旋取向的一种显影方式,具有高的空间分辨率、对比度和无限的穿透力,但是灵敏度低,通常使用一些造影剂来进一步提高显影质量[51]。Chen等用ZIF-8纳米颗粒负载超顺磁性四氧化三铁用于小鼠肿瘤部位的核磁显影,研究发现纳米颗粒的弛豫率与浓度成正比,而且ZIF-8并不会明显降低四氧化三铁的横向弛豫率(T2)。在纳米粒子通过尾静脉注射到小鼠体内19 d后,肿瘤部位和内脏器官依然有很强的核磁显影信号,说明ZIF-8纳米颗粒大大提高四氧化三铁在体内的循环时间,这对于研究纳米粒子的代谢途径和富集的机理也有重要意义[52]。

　　荧光碳量子点是一类新型的碳纳米材料,由于稳定的物理化学性质和良好的生物相容性,其在生物成像、癌症治疗和荧光标记等领域有着良好的应用前景[53]。Wang等将具有绿色荧光的量子点与5-氟尿嘧啶同时包封在ZIF-8纳米颗粒中实现了肿瘤的诊断与治疗一体化。带有绿色荧光的碳量子点不仅实现了肿瘤部位的实时显影,其出色的水溶性还提高了ZIF-8@5-Fu的肿瘤治疗效果[54]。

　　MRI、光学成像或X射线断层扫描(CT)等成像系统都是肿瘤显影的重要方法,但是单一的成像模式存在许多不足,例如分辨率低,穿透性差等。如图7所示,Wang等利用ZIF-8纳米颗粒包封四氧化三铁,并在其表面修饰上金纳米颗粒实现了肿瘤部位的核磁显影、荧光显影和CT共同作用的混合显影模式,对肿瘤的早期诊断提供了更确切的判断(图7)[55]。

　　图7 Fe3O4@PAA/AuNCs/ZIF-8用于三重显影及化疗的示意图[55]
图7 Fe3O4@PAA/AuNCs/ZIF-8用于三重显影及化疗的示意图[55]

　　　　Fig.7 Schematic illustration of Fe3O4@PAA/AuNCs/ZIF-8 composite NPs for simultaneous tri-modal cancer imagingand chemotherapy[55]. Copyright 2015, The Royal Society of Chemistry

　　4.3 、生物大分子的储存与保护

　　生物大分子已成为治疗疾病的重要试剂,例如抗体是人体必须的免疫球蛋白,也是广泛应用于科学研究和临床的一类治疗蛋白[56]。然而,许多生物制药都存在着稳定性差、易聚集或易降解等问题,温度变化、外力冲击、化学试剂腐蚀等微环境都会导致治疗性药物的降解。因此,生物制药通常需要在严格监管的条件下(例如,4 ℃制冷)进行维护和运输。为了达到制备、运输或储存的目的,通常采用等温玻璃化和冻干等技术来处理,并且使用添加剂来对其化学结构进行稳定。然而,这些处理中涉及的复杂工艺极大地提高了生物制药的应用成本,并带来了额外的生物安全风险。例如,由于缺乏对结晶的有效控制,冻干会造成糖和蛋白质的聚集或产生不可预测的免疫原[57,58,59]。所以,增强功能性生物大分子的稳定性是生物技术中的一个关键挑战,开发简便有效的策略来稳定生物大分子将提高其在药物、化学加工和生物储存中的应用。

　　Falcaro等采用仿生矿化的概念,利用生物大分子与ZIF-8前驱体的协同作用调节晶体的大小、形态和结晶度,同时将生物大分子自身包埋在多孔的ZIF-8中产生新的空腔。这些生物大分子紧紧缠绕在空腔周围并与ZIF-8协同作用而产生蛋白质骨架,这一机制可以保护多种生物大分子(例如蛋白质和酶)免受恶劣环境的影响,并保持蛋白质自身的生物活性(图8)[60]。

　　图8 ZIF-8仿生矿化复合材料形成示意图[60]

　　图8 ZIF-8仿生矿化复合材料形成示意图[60]

　　Fig.8 Characterization of biomimetically mineralized biocomposite.

　　(a)SEM image showing the crystals obtained using BSA as a growth agentfor biomimetic mineralization(scale bar,1μm).(b)Photograph and(c)confocal laser scanning microscopy image of the biomomimetically mineralized ZIF-8 composite obtained using BSA labelled with FITC.This biocomposite(ZIF-8/FITC-BSA)was prepared at 37℃，washed and exposed to ultraviolet light of wavelength 365 and 495 nm,respectively(scale bar,10μm).(d)PXRD of the MOF-BSA biocomposite.(e)FTIRspectra of BSA(red),ZIF-8/BSA(orange),standard ZIF-8post incubated with BSA after washing(blue),and standard ZIF-8(black).(f)SAXS data of the ZIF-8/BSAbiocompositeand a schematic showing the relative size of BSA to the mesopore.(g)Schematic proposing the biomimetically mineralized growthof ZIF-8.Each BSAmolecule attracts 31 2-methylimidazole(Hm Im)ligands and22 Zn2+ions,facilitating the nucleation of ZIF-8 crystals[60].Copyright 2015,Springer Nature

　　Chen等利用ZIF-8的保护成功实现了IgG(人免疫球蛋白)、H-IgG(人多克隆抗体)和G-IgG(山羊的多克隆抗体)的储存和分离。所形成的抗体@ZIF-8对高温、有机溶剂、机械压力等外界条件具有较强的抵抗能力,其包封率达到99%以上,在室温下可保存3周以上而保持原来的结构和活性,这大大拓宽了生物大分子试剂的操作条件。并且ZIF-8包封的抗体可以在酸性条件下10 s内完成释放,这种优异的能力为蛋白质的长期储存和便携式运输提供了可能[61]。

　　5、 结论与展望

　　ZIF-8纳米颗粒在药物运输、生物大分子的储存和保护等方面有重要的科研价值,然而如何高效地宏量合成这些材料并实现其性能的可控调节是实现大规模应用的基础。本文综述了ZIF-8的制备机理、合成方法、粒径调控和其生物医学应用。相比于传统的纳米药物载体,ZIF-8纳米颗粒的比表面积大、孔隙率高、可实现药物的高效负载,且可在生理状态下保持稳定而在酸性条件下解体,从而实现药物在酸性环境下的可控释放。利用ZIF-8内部多孔的空腔可以实现多种药物的负载与释放,还可将Ce6、卟啉类等光敏剂和硫化铜、金纳米颗粒等光热转换剂富集到肿瘤部位,然后在光的刺激下实现光热治疗与光动力治疗。另外,利用ZIF-8作为保护性的载体可以实现生物大分子的常温储存和快速释放,对于生物制药的储存和保护具有重要意义。ZIF-8纳米颗粒的粒径、孔隙率等性能对于其应用具有重要意义,因而在充分明晰其制备机理的基础上实现其可控合成和性能调节、并进一步拓展相关的生物医学应用将成为这类功能性纳米材料研究的新方向。此外,利用ZIF-8纳米颗粒构建多种治疗方式与成像的诊疗一体化平台也展现了巨大的前景。

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